胰腺癌死亡风险降低 57%！「阿司匹林」竟有如此好的预防作用？

头像

肿瘤时间

2025-02-18 20:20

引言

胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）位居全球常见癌症发病率第 12 位，癌症相关死亡原因第六位[1]。由于胰腺癌预后差，手术是其唯一潜在的治愈手段，然而大多数患者起病隐匿[2]，确诊时已为晚期，失去了手术机会，5年生存率仅 12%[3]。2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者罹患 PC 的风险较高，但因缺乏性价比高的筛查手段，目前不建议对 T2DM 患者进行 PC 筛查[4,5]。虽然阿司匹林已被证明对其他消化系统癌症具有化学预防作用[6-8]，但尚缺乏研究探索阿司匹林与 T2DM 患者发病 PC 风险的相关性。


2025 年 01 月 02 日，中国香港大学张嘉盛教授、梁伟强教授团队在消化领域权威期刊 Gut 杂志上发表了题为「Aspirin is associated with lower risk of pancreatic cancer and cancer-related mortality in patients with diabetes mellitus」的论文[9]，研究显示在新诊断的 T2DM 患者中，阿司匹林的使用与 PC 风险降低 42%、PC 相关死亡率降低 57% 及全因死亡率降低 22% 相关。该研究证实，阿司匹林可能是一种潜在的预防策略，可降低新诊断 T2DM 患者 PC 相关发病或死亡风险。本文中，笔者就来与您一同探索该研究的重要内容以及阿司匹林的潜在疾病预防价值。





PC 与 T2DM 的关系复杂，阿司匹林对 T2DM 患者 PC 的影响亟待探索


PC 与糖尿病的关系是复杂的、双向的[9]。一方面，长期患有糖尿病（主要是 T2DM）是 PC 发生的一个确切危险因素，可能与全身炎症、高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关。另一方面，新发糖尿病被认为是 PC 的早期表现（胰源性糖尿病，又称 3c 型糖尿病），约 25% 的 PC 患者确诊时伴有新发糖尿病。Singhi AD 等研究[10]显示，T2DM 长期患者（≥ 3 年）罹患 PC 的风险几乎是普通人的2倍，而新发糖尿病（＜ 3 年）患者罹患 PC 的风险较普通人高出 8 倍。Chari ST 等研究[11-12]显示，在新发糖尿病患者中，近 60% 的 PC 病例发生在糖尿病确诊后 6-12 个月内。由于胰腺癌缺乏准确的检测方法且现有筛查方法假阳性率高，目前不推荐对患者进行 PC 筛查。因此，在 T2DM 患者中使用化学预防药物可能是降低 PC 相关发病率和死亡率的另一种策略。   

阿司匹林的化学预防作用的机制多种多样，包括通过抑制环加氧酶减少前列腺素的合成，增强细胞免疫反应，调节肿瘤发生、细胞凋亡和血管生成[13]。虽然体外实验和动物研究均提示阿司匹林可以降低 PC 相关疾病风险[14-15]，但临床研究得出了相互矛盾的结果[9]。大多数关于阿司匹林对 PC 化学预防的研究都集中在普通人群，其对 T2DM 患者 PC 预防疗效的影响有待进一步探索。





首个基于人群的队列研究，填补阿司匹林对 T2DM 患者 PC 相关疾病风险影响的空白


中国香港大学张嘉盛教授、梁伟强教授团队开展了一项回顾性队列研究，旨在探索阿司匹林在新诊断的 T2DM 患者中对于 PC 发病风险及相关死亡率的影响，研究的主要终点为 PC 的罹患率，次要终点为 PC 相关死亡率和全因死亡率。研究利用中国香港医院管理局临床数据分析与报告系统的电子数据库，纳入了 2001 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间新诊断的 T2DM 成人患者 343,966 例，排除了确诊 T2DM 后 1 年内被诊断为 PC 以及随访时间不足 1 年的患者，以避免反向因果关系的影响。阿司匹林使用被视为时间依赖变量（≥ 180 天/年），以处理时间偏倚，并采用多变量 Cox 回归模型得出调整后的风险比（aHR）。使用倾向评分（Propensity score，PS）匹配控制混杂因素。


图片

图 1. 患者入组流程图


入组患者平均年龄为 58.8 岁，男性占 52.2%，平均 BMI 为 26.2 kg/m²。基线时，31.2% 的患者有吸烟史，4.7% 的患者有饮酒史。PS 匹配后，研究者选取了121,220 例患者（占初始队列的 35.2%），包括阿司匹林使用者（n=24244 例）和非使用者（n=96976 例），匹配后基线特征平衡。


表 1. 未匹配和 PS 匹配队列的基线特征

图片





阿司匹林显著降低新诊断 T2DM 患者 PC 相关疾病风险


中位随访时间 10.5 年，共 1224 例（0.36%）T2DM 患者罹患 PC，阿司匹林使用者的 PC 发病率显著低于非使用者，分别为 3.1 例/10000 人年和 4.1 例/10000 人年。时间依赖性分析显示使用阿司匹林与 PC 风险降低 42% 相关（aHR：0.58）。在 PS 匹配分析中，使用阿司匹林与 PC 风险降低 39% 相关（aHR：0.61）。      




阿司匹林可降低 PC 相关死亡率和全因死亡率


随访期间，共 51,151 例（14.9%）患者死亡，其中 807 例（0.2%）死于 PC。与不使用阿司匹林者相比，使用阿司匹林的患者 PC 相关死亡风险降低 57%（aHR：0.43），全因死亡风险降低22%（aHR=0.78）。在 PS 匹配分析中，研究者也观察到类似的结果。


表 2. 阿司匹林的使用与 PC 罹患、PC 相关死亡率及全因死亡率的关系

图片




阿司匹林使用剂量和时间与 PC 风险呈负相关


随访期间，张嘉盛教授、梁伟强教授团队还发现，阿司匹林的使用剂量越大，罹患 PC 的风险越低（≤ 100 mg，aHR：0.72；> 100 mg，aHR：0.54）；阿司匹林使用时间越长，罹患 PC 的风险越低（＜ 5 年，aHR：0.84；5-10 年，aHR：0.58；≥ 10 年，aHR：0.31）。


表 3. 阿司匹林使用与 PC 罹患风险的剂量-反应关系和持续时间-反应关系

图片




阿司匹林对 T2DM 患者避免罹患 PC 的保护作用在不同亚组分析中一致


亚组分析显示，阿司匹林的保护效果不受患者的年龄、性别、BMI、吸烟史和查尔森合并症指数等因素的影响。当按酒精使用障碍或糖尿病类型分层时，仅在无饮酒障碍或长期 T2DM 患者中观察到阿司匹林有获益。关于抗糖尿病药物，阿司匹林的使用与服用二甲双胍或磺脲类药物的患者罹患 PC 的风险较低相关，在不使用胰岛素、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT-2i）、二肽基肽酶-Ⅳ 抑制剂（DPP-4i）、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）和吡格列酮的人群中也发现了类似的显著关系。


表 4. 阿司匹林使用与 PC 发生风险相关性的亚组分析（PS 匹配分析）
图片




阿司匹林或为新诊断 T2DM 患者 PC 预防的一种潜在策略


中国香港大学张嘉盛教授、梁伟强教授团队开展的这项回顾性研究，是首个在人群队列中探讨阿司匹林在新诊断 T2DM 患者中作用的研究，排除了新发糖尿病患者和近 1 年内诊断为 PC 的患者，减少了反向因果关系的影响；将阿司匹林使用建模为时变变量，减少时间偏移；采用 PS 匹配控制混杂因素。研究结果显示在新诊断的 T2DM 患者中，阿司匹林的使用与 PC 风险降低 42%、PC 相关死亡率降低  57% 及全因死亡率降低 22% 相关；阿司匹林的剂量-反应和持续时间-反应与 PC 风险呈负相关，阿司匹林的使用剂量越大和时间越长，罹患 PC 的风险越低；阿司匹林对于新诊断 T2DM 患者避免罹患 PC 的保护作用不受年龄、性别、BMI、吸烟史和查尔森合并症指数等因素的影响。该研究为新诊断 T2DM 患者 PC 预防提供了新思路，为该类患者带来了新曙光，证实阿司匹林可能是一种潜在的预防策略，可降低新诊断 T2DM 患者 PC 相关疾病风险。但该研究缺乏 PC 家族史数据、无法核实非处方阿司匹林使用和药物依从性、研究对象主要为中国人群，限制了研究结果的普遍性。因此，在阿司匹林作为潜在预防措施应用于临床实践以前仍需在前瞻性研究中进一步验证，同时需关注长期使用阿司匹林可能带来的副反应。 


专家简历

图片 
张嘉盛 教授

  • 香港大学医学系临床副教授

  • 中国香港大学深圳医院及香港玛丽医院名誉顾问医生

  • 香港内科医学院肠胃及肝脏科院士

  • 英国爱丁堡皇家内科医学院院士

  • 英国格拉斯哥皇家内科医学院院士

  • 研究领域是胃肠及肝胆胰肿瘤、幽门螺杆菌感染、肝病和肠道菌群

  • Scientific Reports 编委

  • 获欧洲消化疾病周 2024 年、2022 年、2019 年口头摘要演讲旅游经费奖，及 2021 年国家学者奖


图片

图片

参考文献

[1] Bray F,Laversanne M,Sung H,et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024;74:229–63.

[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南2024.

[3] Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Erratum to “Cancer statistics, 2024”. CA Cancer J Clin 2024;74.

[4] Boyd LNC, Ali M, Leeflang MMG, et al. Diagnostic accuracy and added value of bloodbased protein biomarkers for pancreatic cancer: a meta-analysis of aggregate and individual participant data. eClinMed 2023;55:101747.

[5] Stoffel EM,Brand RE,Goggins M.Pancreatic Cancer: Changing Epidemiology and New Approaches to Risk Assessment, Early Detection, and Prevention. Gastroenterology 2023;164:752-65. 

[6] Burn J,Gerdes A- M,Macrae F,et al. Long- term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet 2011;378:2081-7.

[7] 江雨晨.阿司匹林抗肿瘤活性研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(9):1716-1720.

[8] Cole BF, Logan RF, Halabi S, et al. Aspirin for the Chemoprevention of Colorectal Adenomas: Meta- analysis of the Randomized Trials. J N C I 2009;101:256-66.

[9] Tan JT, Mao X, Cheng HM, et al. Aspirin is associated with lower risk of pancreatic cancer and cancer-related mortality in patients with diabetes mellitus. Gut. 2025 Jan 2:gutjnl-2024-333329.

[10] Singhi AD, Koay EJ, Chari ST, et al. Early Detection of Pancreatic Cancer: Opportunities and Challenges. Gastroenterology 2019;156:2024-40.

[11] Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology 2005;129:504-11.     

[12] Sharma A, Kandlakunta H, Nagpal SJS, et al. Model to Determine Risk of Pancreatic Cancer in Patients With New-Onset Diabetes. Gastroenterology 2018;155:730-9.

[13] Dannenberg AJ, Altorki NK, Boyle JO, et al. Cyclo-oxygenase 2: a pharmacological target for the prevention of cancer. Lancet Oncol 2001;2:544-51.

[14] Perugini RA, McDade TP, Vittimberga FJ Jr, et al. Sodium salicylate inhibits proliferation and induces G1 cell cycle arrest in human pancreatic cancer cell lines. J Gastrointest Surg 2000;4:24-32.

[15] Kokawa A, Kondo H, Gotoda T, et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 in human pancreatic neoplasms and potential for chemoprevention by cyclooxygenase inhibitors. Cancer 2001;91:333-8.


整理：暖暖；编辑：Bree

审校：张嘉盛教授