前言
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，临床表现多样，严重影响患者生活质量。近期举行的世界肾脏病大会（WCN 2025）发布了多项IgA肾病诊疗研究，公布了IgA肾病在病理生理学和药物治疗等方面的前沿进展。医脉通肾内频道特此整理IgA肾病相关亮点摘要，以飨读者。
风险预测
一、一项基于国际IRP-IgAN预测工具的IgA肾病临床病理特征及治疗结果研究
WCN25-4505：A descriptive study on the clinicopathological profile and treatment outcome of IgA nephropathy using the international IgA nephropathy prediction tool.
研究背景
当前，仅依靠肾功能下降的临床和组织学风险因素，无法准确识别IgAN高风险患者。基于此，国际IgA肾病预测工具（IRP-IgAN）结合了患者临床特征与牛津MEST标准，利用肾活检时收集的数据，以预测IgA肾病患者在未来5年内肾功能减退或肾衰竭的风险。
研究方法
该前瞻性研究，纳入了27例经肾活检诊断为IgA肾病的患者，患者年龄12岁以上。根据IRP-IgAN预测工具，评估3个月内IgA肾病患者的临床病理特征、预后。
研究结果
根据IRP-IgAN预测工具，所有患者均面临极高的疾病进展风险：58%的患者出现肾功能衰竭，21%的患者出现肾病综合征，8%的患者出现孤立性高血压。
MEST-C评分：所有患者均存在节段性肾小球硬化（S1），62.5%的患者存在系膜细胞增生（M1），50%的患者存在间质纤维化或肾小管萎缩（T1），12.5%的患者出现毛细血管内细胞增生（E1），12.5%的患者存在新月体（C1）。
研究结论
IRP-IgAN工具对于预测肾脏疾病进展具有重要价值，根据预测结果可推测不同患者的临床结局，强调了个体化治疗的重要性。需要进一步的大规模研究验证IRP-IgAN工具的准确性。
新药荟萃
二、菲泽妥单抗通过靶向CD38+浆细胞和浆母细胞（IgA肾病的上游驱动因素）持久降低疾病相关生物标志物
WCN25-318：Felzartamab durably reduces disease relevant biomarkers through targeting of CD38+ plasma cells and plasmablasts, the upstream drivers of IgA nephropathy (IgAN).
研究背景
IgAN的发病机制与抗体分泌细胞（ASC）产生的半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）以及其自身抗体形成的免疫复合物沉积相关，这些沉积物通过补体激活途径引发肾小球损伤。菲泽妥单抗（Felzartamab）是一种全人源抗CD38单克隆抗体，能够直接耗竭CD38+浆细胞，从而减少Gd-IgA1及其自身抗体的产生。IgNAZ研究是一项2a期随机、安慰剂对照的多中心临床试验，旨在评估菲泽妥单抗在IgAN中疗效及持久性的分子机制。
研究方法
在为期2年的研究中，从IgNAZ试验收集了受试者基线、治疗期间和随访期间的全血和血清样本。采用流式细胞术评估免疫细胞，用比浊法检测多克隆免疫球蛋白，通过电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测Gd-IgA1。
研究结果
菲泽妥单抗诱导Gd-IgA1和总IgA迅速且持久地减少（图1）。在5个月内接受9剂治疗的患者，其首次给药后至少15个月内Gd-IgA1水平持续降低。治疗开始后的24个月内观察到IgA有类似程度的降低。IgG的降低幅度不大（<20%），并在12个月时回升至基线水平。与安慰剂组相比，菲泽妥单抗治疗组在治疗期间循环浆母细胞减少。治疗未对早期或记忆B细胞亚群以及生存因子产生影响。同时观察到对其他CD38+细胞类型的免疫调节作用。
图1 菲泽妥单抗治疗降低Gd-IgA1、多克隆IgA
研究结论
菲泽妥单抗靶向并清除了IgAN的上游细胞驱动因素，从而快速减少了与疾病相关的主要生物标志物。在停药后仍能维持降低效果，同时保留了体液免疫。这些观察结果与其他适应症一致，支持菲泽妥单抗在免疫介导疾病中的疾病修饰潜力。
WCN25-1585：A phase 1/2 trial of Zigakibart in IgA nephropathy (IgAN).
研究背景
Zigakibart是一种新型研究性人源化单克隆抗体，能够阻断增殖诱导配体（APRIL），APRIL细胞因子在IgAN患者体内水平升高，可促进致病性半乳糖缺乏的IgA1产生，导致炎症和肾脏损伤。ADU-CL-19研究是一项正在进行的Zigakibart 1/2期临床试验，本文分析了ADU-CL-19研究第3部分的76周结果。
研究方法
纳入了年龄≥18岁、经活检确诊为IgAN、24小时尿蛋白总量≥0.5g或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥0.5g/g、eGFR≥30mL/min/1.73m²的患者，均接受稳定/优化剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗≥3个月。患者每2周（Q2W）接受Zigakibart静脉注射450mg，24周后转为每2周皮下注射600mg，持续治疗至124周。主要研究终点包括安全性、耐受性、免疫原性、药效学效应以及对蛋白尿和eGFR的初步影响。
研究结果
共纳入40例患者，中位年龄38.5岁。Zigakibart耐受性良好，未发生导致停药或死亡的不良事件（AEs）。至第76周，IgA和IgM水平分别较基线下降71%和79%，而IgG的下降幅度较轻至中度（35%）。第76周时，24小时尿蛋白（UPCR）较基线下降57%，eGFR保持稳定（图2A、B）。研究期间循环淋巴细胞计数保持稳定（图2C、D）。
图2 第76周UPCR、eGFR和淋巴细胞相对于基线的变化
数据截止日期：2024年03月20日；
所示数据为UPCR较基线的平均百分比变化±UPCR的 95%CI 和eGFR较基线的平均百分比变化±SE；
UPCR和GFR的生物标志物分析队列 (N=35)；
血细胞分析的安全性分析队列 (N=40) ，基线定义为研究药物首次给药前的末次可评价测量值；
考虑所有基线后评估数据，包括计划和非计划评估数据。
研究结论
Zigakibart治疗IgAN患者耐受性良好，能够显著持续降低蛋白尿并稳定eGFR。
WCN25-2470：Long-term results from the ORIGIN phase 2b study of Atacicept for the treatment of IgAN.
研究背景
B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）在IgA肾病（IgAN）的发病机制中起关键作用。阿塞西普（Atacicept）是一种人源化的TACI-Fc融合蛋白，能够抑制BAFF和APRIL，从而减少B细胞的激活和自身抗体的产生。ORIGIN 2b期研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的临床试验，旨在评估阿塞西普在IgAN患者中的长期疗效和安全性，主要终点显示，与安慰剂相比，阿塞西普可显著降低24周时尿蛋白肌酐比（UPCR），并在36周内进一步降低并稳定估算肾小球滤过率（eGFR）。本文报告了ORIGIN 2b期研究开放标签扩展期（OLE）的96周研究结果。
研究方法
研究纳入高风险IgAN患者[24h-尿蛋白/肌酐比（UPCR）>0.75g/g或每24h上升>0.75g，eGFR≥30ml/min/1.73m²），血压 ≤ 150/90 mmHg，随机接受不同剂量的阿塞西普（25mg，n=15；75mg，n=30；150mg，n=30）或安慰剂（n=30）治疗。记录96周内Gd-IgA1、伴有尿血的患者百分比、UPCR和eGFR的变化，并评估了长期安全性数据。
研究结果
在96周内，阿塞西普组患者Gd-IgA1持续降低（平均SE：-65.9%±1.7%），血尿患者比例下降（-75.0%），UPCR也显著降低（-52.2%±4.7%）。长期eGFR维持在接近基线水平，96周时年均eGFR斜率为-0.6±0.5mL/min/1.73m²/年（图3）。安全性数据显示，阿塞西普总体耐受性良好。
图3 阿塞西普治疗IgAN患者的eGFR斜率变化
使用mlxed-model重复测量分析eGFR（细蓝色虚线）较基线的变化；
根据模型drecty估计最小二乘atlestimon和标准差 (SE)；
使用随机截距和随机斜率的mlxed-efects模型分析eGFR斜率（蓝色粗线）；
根据模型方向估计平均斜率和SE；
Ataclcept组包括在任何时间点接受任何剂量Ataclcept的所有患者，基线定义为从Ataclcept首次给药开始前的末次可评价测量值。
研究结论
阿塞西普显著改善了IgAN患者的肾功能和蛋白尿水平，显示出潜在的疾病修饰作用，能够延缓疾病进展并减少ESKD风险。长期数据支持其作为IgAN治疗药物的有效选择。
WCN25-499：Patient baseline characteristics in the ongoing phase 3 visionary trial: A randomized, placebo-controlled study of Sibeprenlimab for immunoglobulin a nephropathy.
研究背景
增殖诱导配体（APRIL）在IgAN的免疫相关发病机制中起关键作用。近期完成的2期ENVISION研究显示，Sibeprenlimab（一种抗APRIL的人源化免疫球蛋白G2单克隆抗体）治疗IgAN患者可显著降低蛋白尿并稳定估算肾小球滤过率（eGFR），且安全性良好。VISIONARY是一项正在进行的多中心、双盲、安慰剂对照3期试验，旨在评估Sibeprenlimab皮下注射治疗成人IgAN患者的疗效和安全性。本文报告了VISIONARY研究的患者基线特征。
研究方法
患者按1:1随机分配接受Sibeprenlimab 400mg或安慰剂皮下注射，每4周一次，共26剂。关键的纳入和排除标准见表1。主要疗效终点为治疗9个月后，24小时尿液中尿蛋白肌酐比（UPCR）相对于基线的相对变化。
表1 患者纳入和排除标准
研究结果
共纳入510例患者，基线特征见表2。中位年龄为42岁，59%为男性。基线时，中位eGFR为60.0mL/min/1.73m²，中位尿蛋白排泄量为1.8g/天，21.4%的患者基线24小时UPCR>2.0g/g。97.8%的患者接受了RAS阻断治疗，45.1%的患者接受了SGLT2i治疗。
表2 患者基线特征
研究结论
VISIONARY试验的多样化入组标准涵盖了更广泛的高风险疾病人群，能够评估Sibeprenlimab在不同IgAN患者中的治疗效果。该试验的临床结果将在未来公布。
预后评估
六、蛋白尿缓解对IgA肾病患者（IgAN）肾小球滤过率（eGFR）变化轨迹的影响
WCN25-1898：Implications of proteinuria remission on estimated glomerular filtration rate (eGFR) trajectory in patients (pts) with IgA nephropathy (IgAN) in protect.
研究背景
对于IgA患者，低蛋白尿水平或蛋白尿完全缓解与减缓肾功能下降速度相关。本文在PROTECT试验中探索低蛋白尿IgA患者的eGFR变化轨迹。
研究方法
PROTECT是一项随机、双盲试验，旨在对比司帕生坦（SPAR）与厄贝沙坦（IRB），对已接受最大剂量RASi治疗但仍有进展为肾衰竭风险的成年IgAN患者的疗效和安全性。纳入了404例患者，根据其在110周内是否达到CR或UPE<0.5g/d进行分组。研究终点为第110周时eGFR较基线的绝对值变化，以及调整基线UPE后的慢性eGFR斜率（第6周-第110周）和总eGFR斜率（第1天-第110周）。
研究结果
达到低UPE的患者与未达到的患者相比，基线年龄、性别和种族相似，但低蛋白尿患者的基线UPE更低，eGFR更高（表3）。与未达到低UPE患者相比，达到CR或UPE<0.5g/d的患者，eGFR下降的绝对值以及随时间推移的eGFR损失量显著更低。
表3 患者基线特征与蛋白尿缓解患者的eGFR结局
研究结论
相比于未达到的低蛋白尿，达到低蛋白尿的患者eGFR维持的更为显著。尤其是达到CR的患者，其肾功能平均下降速率（慢性eGFR斜率）<1.0mL/min/1.73 m2/y。