1.山东大学高成江、刘冰玉团队在Science Advances上发表了一项关于帕金森病的新研究成果。
2.研究发现，E3泛素连接酶Listerin可以促进α-突触核蛋白(α-Syn)的K27连接的多泛素化，并通过ESCRT途径，将泛素化的α-Syn引入内体进行后续降解。
3.研究还发现，Listerin基因的缺失会加剧PD小鼠的疾病进展，而Listerin过表达则有效缓解了PD小鼠的疾病进展。
4.该研究揭示了ESCRT在α-Syn降解方面发挥的重要作用，并指出Listerin可能成为PD等神经退行性疾病治疗靶点。
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目前，寻找可以调控α-突触核蛋白（α-Syn）降解的方法，已经成为近年来帕金森病（PD）治疗领域的一个重要研究方向。
近期，山东大学高成江、刘冰玉团队发表了一项重要研究成果，他们不仅揭示了内吞体分选转运复合体系统（ESCRT）在α-Syn降解方面发挥的重要作用，还找到了一个PD治疗新靶点。
具体来说，研究发现，E3泛素连接酶Listerin可以促进α-syn的K27连接的多泛素化，并通过ESCRT途径，将泛素化的α-Syn引入内体进行后续降解。更重要的是，研究还发现，Listerin基因的缺失会加剧PD小鼠的疾病进展，而Listerin过表达则有效缓解了PD小鼠的疾病进展。
研究发表在Science Advances上[1]。
论文首页截图
ESCRT是一种复杂的细胞机制，主要负责蛋白质和其他细胞组分的分选、运输和降解。通常情况下，ESCRT可以捕获泛素化蛋白，随后将泛素化蛋白隔离到晚期内体的腔内囊泡中，最终与溶酶体融合以降解蛋白质。
而α-Syn降解方式又大多与泛素化有关，且受E3泛素连接酶调控。但截至目前，关于通过ESCRT途径来实现对α-Syn降解的E3泛素连接酶的研究，还很少。
为了找到可以调节α-Syn降解的E3泛素连接酶，研究人员进行了免疫共沉实验和质谱分析，最终鉴定出了一个可与α-Syn相互作用的E3泛素连接酶Listerin。
Listerin与α-syn存在相互作用
进一步，研究人员在体外评估了Listerin对α-Syn蛋白表达的影响。结果发现，过表达Listerin不仅可以显著降低SH-SY5Y细胞（PD细胞模型）中α-Syn的蛋白水平，还可以减少α-Syn预形成原纤维（PFFs）的水平，且这一效应呈剂量依赖性。
这提示，Listerin可以调节α-Syn蛋白水平。而进一步的实验则发现，Listerin调节α-Syn蛋白水平是通过加速α-Syn降解来实现的。
接下来，研究人员还探讨了Listerin促进α-Syn降解的途径。鉴于泛素-蛋白酶体途径和溶酶体途径是调节α-Syn降解的两大途径。利用选择抑制剂，研究人员发现，α-Syn降解途径与溶酶体途径有关。
进一步，研究人员通过共聚焦显微镜观察发现，Listerin促进α-Syn降解的过程依赖于ESCRT途径（表现为敲低ESCRT复合物中的关键蛋白，如HRS、STAM1、STAM2以及VPS4后，Listerin调控α-Syn的降解过程被阻断）。
Listerin促进α-syn降解的过程依赖于ESCRT（也是溶酶体途径）
机制上，研究人员发现，Listerin主要依赖其E3连接酶活性促进了α-Syn的K27连接的多泛素化，并最终通过ESCRT途径，将泛素化的α-Syn引入内体进行后续降解。
机制图
最后，研究人员还评估了Listerin在PD小鼠模型中的作用，通过构建Listerin缺失和过表达PD小鼠模型，研究人员发现，Listerin基因的缺失会进一步增加病理性聚集α-Syn的水平，加剧PD病理进展（小鼠表现出明显的嗅觉功能障碍和运动缺陷，酪氨酸羟化酶水平下降）。
Listerin缺失加重PD进展
相反，过表达Listerin则能够显著改善PD小鼠的嗅觉和运动功能障碍，增加酪氨酸羟化酶表达水平，并减少病理性聚集α-Syn的水平。
总之，该研究揭示了ESCRT在α-Syn降解方面发挥的重要作用，并指出Listerin可以促进α-Syn的K27连接的多泛素化，并通过ESCRT途径实现了对α-Syn降解，且Listerin的过表达可以有效缓解PD相关的嗅觉和运动功能障碍。这些结果不仅证实了Listerin有成为PD等神经退行性疾病治疗靶点的潜力，也为PD的治疗提供了新的方向。
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参考文献：
本文作者丨张金旭