生命科学
Life science
癌症是众病之王，但危害人类生命安全的远不止癌症本身。一项回顾性研究表明，有66.7%的癌症患者死因与肺栓塞（PE）有关而非癌症本身，纵然研究对象无法代表一般人群，但也足以让人对癌症相关血栓提起警惕。但是，癌症相关血栓到底是怎么形成的，又有哪些患者是高风险人群，科学家们还没搞清楚。
2月11日，Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell发表了题为“Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2”的研究论文。该研究结果显示，肿瘤释放的趋化因子CXCL13能够激活肺部的间质巨噬细胞，促使它们释放含有整合素β2的微小囊泡（sEV），活化的整合素β2与血小板表面糖蛋白结合，促进了血小板的聚集，形成血栓。
靶向整合素β2能够有效减少血栓形成，还意外地减少了小鼠的肿瘤转移。sEV-β2可同时作为癌症相关血栓形成的风险标志物和治疗靶点。有研究表明，约7-20%的实体瘤患者被诊断为弥散性血管内凝血（DIC），尸检结果表明几乎所有癌症患者都存在隐匿的DIC。
血栓（TE）在癌症中也很常见，如胰腺导管腺癌（PDAC）、肺癌和脑癌，临床患者的血栓风险可达10%以上；风险相对较低的乳腺癌、黑色素瘤，血栓发生率也在3-5%左右。无论何种癌症类型，晚期癌症都有更高的血栓形成风险。考虑到血栓给患者带来的生存威胁，了解血栓如何形成、如何预防就非常有必要了。由于血栓形成并不局限于瘤内，而是全身性的，所以研究者猜测，血栓形成与细胞外囊泡在循环中递送相关细胞因子有关。
研究者分离了PDAC荷瘤小鼠不同器官分泌的sEV并注射给naive小鼠，发现无论肿瘤是否转移，来自肺部的sEV均可显著诱发血栓形成。黑色素瘤、乳腺癌等其他癌种小鼠的肺sEV同样可诱发血栓。分析sEV携带的蛋白，研究者发现，整合素β2是诱发血栓的关键。整合素β2能够与血小板表面受体GPIb结合，启动血小板激活，使其表面的磷脂酰丝氨酸（PS）暴露，促进FVIIa、FXa等凝血因子的聚集，启动凝血级联反应，导致纤维蛋白沉积和血栓形成。
那么这些“邪恶”的sEV-β2是哪来的呢？研究者发现，肿瘤释放的趋化因子CXCL13会激活肺间质巨噬细胞，促使其分泌sEV-β2。研究者分析癌症患者的数据也发现，患者血浆中CXCL13水平显著升高，且水平与血栓风险显著相关。研究者尝试以整合素β2为靶点治疗小鼠。实验结果显示，抗整合素β2抗体可显著减少荷瘤小鼠的血栓形成，并减少了肿瘤转移结节数量。同时，小鼠没有出现出血等显著的不良反应。
此外，研究者认为，sEV中整合素β2水平也能够作为癌症患者血栓风险的生物标志物。研究者分析了一组胰腺癌患者的血液样本，发现在血栓事件发生前后，血浆sEV-β2水平有显著差异，尤其是在血栓事件发生前30天，水平达到峰值，相较未发生血栓者水平增加4倍。这一规律在肺腺癌、霍奇金淋巴瘤患者队列中也有观察到。
本研究创新性地发现癌症相关血栓起源于肺部，重新定义了血栓形成，并为高危患者提供了潜在的检测和治疗手段。
相关论文信息
相关论文刊载于Cell Press细胞出版社
旗下期刊Cell上，
▌论文标题：
Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867425000947
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.025
