侵袭性真菌病（Invasive fungal disease，IFD）是死亡率较高的感染性疾病。随着恶性肿瘤患者数量的增加、抗菌药物的广泛应用以及免疫功能低下人群的增加，IFD的发病率呈上升趋势。在过去的2024年，IFD领域有哪些重要研究进展和诊疗动态？《感染医线》特邀杨文杰教授，从流行病学、诊断、预防和治疗等方面进行回顾总结。
01 流行病学和监测
侵袭性真菌病（IFD）是人类健康的重要威胁。《柳叶刀-感染病》发表的一项系统性综述显示，全球每年有超655万人受到侵袭性真菌病的威胁，导致380万例死亡，其中约250万死亡病例可直接归因于真菌病。尤其在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺癌或血液系统恶性肿瘤人群以及重症监护室患者中，每年有211.3万例侵袭性曲霉病，粗死亡率可达85.2%[1]。这些估算数据表明IFD对全球造成了严重的疾病负担和生命威胁。
△致命性IFD以及慢性肺曲霉病的预估年发病率
△全球严重真菌病的预估粗死亡率
欧洲真菌病研究小组（ECMM）开展的Candida III调查研究显示，念珠菌血症患者的死亡率仍高达40.4%，其中热带念珠菌（63.6%）的死亡率最高，其次为光滑念珠菌（23.7%）、白色念珠菌和近平滑念珠菌（均为7.7%）；而且念珠菌血症组患者ICU住院时间显著长于对照组（20 vs. 15天，P=0.004）[2]。北京大学人民医院血液科牵头开展的中国多中心CAESAR 2.0研究，报道了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者IFD的流行病学变化。该研究收集了2021年全国12家中心的2015例allo-HSCT患者的临床资料，结果显示尽管临床已经广泛使用抗真菌药物进行预防，但IFD的1年累积发生率仍达6.3%，且归因死亡率高达48.28%；较为常见的病原体为念珠菌（17.89%）、毛霉（13.01%）、曲霉（8.94%）和肺孢子菌（6.5%）[3]。
中国医学科学院北京协和医院等团队发表于《自然-微生物学》的研究，通过我国CHIF-NET真菌监测网，首次鉴定出引发人类感染的河道红冬孢锁掷孢酵母（Rhodosporidiobolus fluvialis，R. fluvialis），且通过体外和动物研究揭示哺乳动物体温条件（37℃）能诱导该新病原体产生对三类临床一线抗真菌治疗药物（唑类、棘白菌素和两性霉素B）皆耐药的泛耐药突变体，以及高毒力突变体[4]。该研究也进一步印证全球气候变暖可促进新的真菌病原体进化和出现的假说。
02 IFD的定义和诊断
既往的IFD定义或诊断标准主要基于血液病患者、移植受者等高危人群的循证医学证据。对于非血液科、非移植科的IFD诊断，仍缺乏标准。2024年4月，由欧洲临床微生物学和感染病学会危重症患者感染研究组（ESGCIP）、欧洲临床微生物和感染病学会真菌感染研究组（EFISG）、欧洲重症监护医学学会（ESICM）以及ECMM组成的重症监护室成人患者侵袭性真菌疾病（FUNDICU）协作组，发布了针对ICU成人患者的IFD定义共识，明确了非中性粒细胞减少成年ICU患者侵袭性念珠菌病的确诊、深部念珠菌病的临床诊断标准，和侵袭性曲霉病的确诊、侵袭性肺曲霉病和气管支气管曲霉病的临床诊断标准等不同IFD疾病的定义[5]，可为此类IFD患者的临床研究提供相对统一的疾病诊断标准。
△FUNDICU共识对ICU患者的IFD定义和诊断
国际人类和动物真菌学会（ISHAM）的变应性支气管肺曲霉病专家工作组同样于2024年4月发布了临床实践指南的修订。新版指南将变应性支气管肺真菌病分为两类：一类是任何曲霉引起的ABPA（allergic bronchopulmonary aspergillosis）；另一类是非曲霉引起的ABPM（allergic bronchopulmonary mycosis），并明确了ABPA和ABPM的诊断标准，包括易感因素、血清学检测、影像学表现等[6]，并将ABPA细分为血清ABPA（ABPA-S）、ABPA伴支气管扩张（ABPA-B）、ABPA伴黏液堵塞型（ABPA-MP）、高黏度黏栓型ABPA（ABPA-HAM）、ABPA伴慢性胸膜肺纤维化（ABPA-CPF）等影像学分型。
△ABPA和ABPM诊断标准
2024年6月国内发表的《侵袭性霉菌感染实验室诊断临床应用专家共识》[7]，通过参考世界卫生组织“真菌重点病原体清单”以及全国真菌病监测网最新数据，共筛选出8种临床常见的侵袭性霉菌，即曲霉菌属、毛霉菌目、镰刀菌属、赛多孢菌属、节荚孢霉属、拟青霉属、暗色霉菌、双相真菌（马尔尼菲篮状菌和荚膜组织胞浆菌）的实验室诊断方法及要点等形成共识。
除了上述指南共识的更新发布以外，有关IFD的诊断性研究也有新的进展。(1，3)-β-d-葡聚糖（BDG，G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）是侵袭性真菌感染的重要标志物，但在不同真菌中的效能存在差异。一项荟萃分析显示，脑脊液GM诊断中枢神经系统曲霉病的具有高特异性（94.4%），但敏感性较低（69.0%）[8]。G试验可用于侵袭性念珠菌血症的早期诊断和/或指导停止经验性治疗，而且可能用于预后判断，一项来自意大利为期十年（2012-2022）的ICU患者观察性队列研究显示，BDG水平降低组患者的死亡率显著低于未降低组（17% vs. 53%，P＜0.01）[9]；然而，需注意不同真菌对BDG的敏感性存在差异，一项研究收集26例念珠菌血症患者的血培养物，发现与白念珠菌（372 pg/mL）和近平滑念珠菌（57 pg/mL）相比，耳念珠菌血症的血清BDG含量较低（50 pg/mL），另一项研究则显示，热带念珠菌血症患者的BDG阳性率最高，其次为近平滑念珠菌和白色念珠菌。因此，BDG 作为念珠菌血症的诊断指标之一，仍存在敏感性及特异性不足的问题[10,11]。
PCR方法具有高特异性、高敏感性、无窗口期的特点，有利于IFD的早期诊断。一项前瞻性研究纳入了159例疑似侵袭性霉菌感染患者，对血液样本进行实验室内部实时PCR（In-house real-time PCR）检测，其诊断侵袭性曲霉病（IA）和侵袭性毛霉病（IM）的敏感性和特异性分别为92.5%和81.4%、65%和84.62%，这种检测方法有助于对无法活检的患者进行初步诊断，可相较于传统实验室诊断提前几天或几周[12]。另一项单中心回顾性研究显示，在检测阴性结果后的4周内，患者再次发生血浆或支气管肺泡灌洗液（BAL）PCR阳性的可能性极低，1、2、3和4周的血浆阳性率分别为2.7%（4/148）、3.3%（4/123）、5.1%（4/78）和3.5%（(2/57），BAL阳性率分别为0%（0/333）、0.3%（1/288）、0.4%（1/228）和0.7%（1/134）[13]。然而，目前很多种真菌检测尚无商品化试剂盒，而且PCR方法应结合标本来源、其他病原真菌检测结果及临床特征综合判断其临床价值。
03 IFD的预防性用药
IFD的预防性抗真菌用药已经广泛用于中性粒细胞缺乏伴发热的血液恶性肿瘤患者。其中，三唑类药物通常被应用于血液恶性肿瘤患者预防IFD。Boutin CA等人发表的系统综述[14]，描述了伏立康唑和泊沙康唑预防的高危血液病患者突破性IFD（bIFD）特征，结果显示最常见的病原体是曲霉（40%）、毛霉（20%）、念珠菌（18%）和镰刀菌（9%）；值得注意的是，在接受治疗药物监测（TDM）的患者中，有36%存在唑类药物浓度低于治疗浓度，表明合理用药是减少bIFD的重要举措。中国医学科学院血液学研究所团队报道的一项倾向匹配队列研究，前瞻性分析了144例泊沙康唑口服肠溶片预防的造血干细胞移植患者与287例非口服肠溶片的历史对照患者，结果显示口服肠溶片组的90天IFD发病率显著低于非口服肠溶片组（2.81% vs. 7.69%，P=0.044）；泊沙康唑肠溶片的血药浓度在第15天开始趋于稳定[15]。
那么，对于没有中性粒细胞减少或移植病史的重症患者，是否也可以使用预防性抗真菌药物？2024年9月，美国胸科学会（ATS）发布的《成人侵袭性肺部曲霉菌病（IPA）和侵袭性念珠菌感染（IC）预防和经验性治疗临床实践指南》建议，对于无中性粒细胞减少症或移植史的重症患者，不建议常规使用抗真菌药物进行预防性或经验性治疗（条件性推荐，低质量证据），因为大多项研究结果显示，预防及经验抗真菌治疗对ICU患者无临床获益证据，病死率无差异[16]。
04 IFD的抗真菌治疗
IFD抗真菌治疗药物通常包括多烯类、三唑类、棘白菌素等，近两年来涌现新型棘白菌素类药物，例如2022年发表于《柳叶刀》正刊的III期ReSTORE研究，证实了瑞扎芬净治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病在14天总体治愈率（59% vs. 61%）和30天全因死亡率（24% vs. 21%）均不劣于卡泊芬净[17]。2024年3月，《柳叶刀-感染病》发表了一项对III期ReSTORE研究和II期STRIVE研究的汇总分析同样显示，瑞扎芬净和卡泊芬净的30天全因死亡率相当（19% vs. 19%）；但瑞扎芬净组的5天真菌清除率高于卡泊芬净（73% vs. 65%）[18]。另一项针对ReSTORE、STRIVE两项研究中ICU患者的汇总分析则显示，在非中性粒细胞减少的重症患者中，瑞扎芬净和卡泊芬净的30天全因死亡率分别为34.8%和25.4%，5天真菌清除率分别为78.3%和59.7%；值得注意的是治疗耐受性，瑞扎芬净的停药率仅为17.4%，低于卡泊芬净的29.9%[19]。此外，一项ReSTORE研究的亚组分析显示，在念珠菌培养阳性患者中，瑞扎芬净和卡泊芬净的30天全因死亡率分别为26.3%和21.7%，14天治愈率为55.3%和50.0%，5天真菌清除率为71.1%和50.0%[20]。这些汇总分析或亚组分析，一致地展现了瑞扎芬净的疗效不劣于卡泊芬净，而且具有更早清除真菌的微生物学效果以及更好的治疗耐受性表现。
伏立康唑、艾沙康唑是曲霉病指南推荐的一线治疗方案，但其在脑曲霉病（CA）中疗效和安全性尚不确定。一项来自欧洲的多中心回顾性研究收集40例患者，其中有10例患者使用艾沙康唑作为一线治疗药物（主要为联合治疗），有70%的脑曲霉病得到控制；另外30例患者在接受其他药物治疗中位65天后改用艾沙康唑（主要因为先前治疗出现副作用[50%]或治疗失败[23%]，且主要为艾沙康唑单药治疗），有73%的脑曲霉病得到控制；药物浓度检测显示脑脊液中的艾沙康唑浓度较低，但血清和脑组织中的浓度充足；在该队列中，艾沙康唑的停药率为7.5%，12周死亡率为18%[21]，与既往报道的法国CEREALS队列研究相似[22]。
有关侵袭性肺部曲霉菌病（IPA）的治疗，ATS发布的指南还建议，对于确诊或可能的IPA患者，可以选择三唑类抗真菌药物单药治疗 或三唑类抗真菌药物与棘白菌素联合治疗（有条件推荐，低质量证据）；同时指出，现有证据仅来自于血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植患者的数据，目前证据并不足以支持两种治疗方案的优劣，联合治疗可能在病情严重或存在三唑类药物耐药风险的情况下更适用，尤其是通过血液、BALF半乳甘露聚糖（GM）阳性的患者更适合使用联合治疗方案[16]。
此外，针对隐球菌病的诊断和治疗，2024年2月《柳叶刀-感染病》发布了ECMM和ISHAM与ASM的合作倡议，在治疗中建议：建议：（1）强烈推荐使用两性霉素B或两性霉素B脂质体用于诱导、巩固和维持治疗（AⅢ）；（2）应根据临床判断何时开始抗隐球菌治疗、需要抗感染的持续时间，妊娠与疾病程度何者为优先处理（AⅢ）；（3）妊娠期应避免使用氟胞嘧啶和氟康唑，特别是孕早期，而妊娠中晚期需进行个体化风险评估（DⅡ），但分娩后可使用氟康唑，尽管氟康唑可经乳汁分泌（BⅢ）；（4）对无症状隐球菌病孕妇，可间断使用多烯类，尤其在妊娠早期（CⅢ）[23]。
05 总结
总之，2024年的研究进展显示，IFD仍然是威胁人类健康的重要感染性疾病，造成较大的疾病负担和死亡风险。国内外发布的指南共识，对IFD的定义和诊断有了更加清晰的标准，而且研究探索显示G试验、GM试验、PCR检测在不同人群、不同菌种的IFD诊断中可能存在差异。在预防性抗真菌用药方面，仍然主要应用于血液恶性肿瘤患者中，一般人群的重症患者尚缺乏预防性用药的证据。最后在治疗方面，新型棘白菌素类药物在不同亚组中均展现了积极的疗效和治疗耐受性，为侵袭性念珠菌病患者提供了新的治疗选择，而在侵袭性曲霉病、隐球菌等其他IFD治疗中，国际上也有相关指南给出了更加明确的治疗推荐，有助于推动IFD的规范化诊疗以及合理用药。
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