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EGFR L858R 突变合并原发 MET 扩增 NSCLC，双靶治疗 PFS 超 21 个月

肿瘤时间

2025-02-11 20:20

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EGFR-TKI 已成为 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案^[1]，然而，约 2%~5% 的初治 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者合并原发 MET 扩增，且接受 EGFR-TKI 单药一线治疗的效果不佳^[2,3]，探索更多安全、有效的治疗方案一直是临床关注的热点话题。

本期「In China For Global - MET 新例量」分享 1 例 EGFR L858R 突变合并原发 MET 扩增 NSCLC 患者，采用赛沃替尼 + 奥希替尼一线治疗，获得了持久的疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）达 21 个月。该病例由广州中医药大学第一附属医院余玲医师提供，并邀请广州中医药大学第一附属医院林丽珠教授点评，以期为临床实践提供参考。

病例介绍

基本信息

男性，66 岁。

主诉

2022 年 6 月 19 日，因「呼吸困难伴刺激性干咳 6 天进行性加重」就诊。

既往史

高血压史 10 年，痛风性关节炎 5 年，十二指肠溃疡、慢性胃炎 6 年。

ECOG 评分

3 分。

辅助检查

■ 2022 年 6 月 20 日予行胸腔穿刺置管引流，累计引流血性胸水 1900 mL，胸水病理见大量癌细胞。

■ 2022 年 6 月 23 日 PET-CT 示左肺下叶周围型肺癌（2.5×2.4×3.0 cm）；左侧第 2 及 4 肋、左侧第 2 及第 3 肋椎关节，可疑转移；左侧大量胸腔积液，邻近左肺组织受压肺不张、实变。

■ 2022 年 7 月 7 日胸部增强 CT：符合左下肺癌，左侧大量血胸（未见明显活动性出血），并左肺大部肺不张，纵隔右偏。

■ 2022 年 7 月 12 日基因检测显示 EGFR L858R 突变和 MET 扩增（拷贝数 7）。

诊断

肺恶性肿瘤（左肺腺癌 TxN2M1a IVA 期，EGFR 21 外显子 L858R 突变合并 MET 扩增）；2. 左侧胸腔积液；3. 左侧部分肺不张；4. 高血压病 1 级（极高危）；5. 痛风性关节炎。

诊疗经过

▶ 2022 年 7 月 19 日至 2024 年 4 月 12 日：一线治疗

2022 年 7 月 19 日患者开始接受赛沃替尼 + 奥希替尼治疗；行胸腔穿刺，间断引流暗红胸腔积液，癌性胸腔积液送检基因检测。7 月 22 日患者接受洛铂 30 mg 胸腔灌注化疗。此外，患者于2022 年 7 月 19 日至 22 日口服汤剂（共 4 剂，每日 1 剂），辨证肺脾气虚证，治法健脾补肺、益气化痰；并通过中药外敷治疗胸腔积液。

2022 年 9 月 16 日胸部增强 CT 示：左下中央型肺癌较前改变不大，左下肺不张同前，左上肺肺不张部分复张；考虑左侧胸膜转移，左侧大量胸腔积液较前稍减少。疗效评价为疾病稳定（SD）。2022 年 11 月 18 日、2023 年 3 月 17 日、2023 年 6 月 7 日、2023 年 12 月 22 日，患者多次复查胸部增强 CT，疗效评价均为 SD。

图 1. 赛沃替尼+奥希替尼治疗前后胸部增强 CT 检查结果

2024 年 2 月 27 日患者门诊随诊示：神清，精神一般，流涕，鼻炎，皮肤干燥，口干，胃纳差，眠可，气促，气喘改善，可走 1000 米，二便调。给予口服汤药，每日 1 剂，共 7 剂。

2024 年 4 月 2 日复查 CT 提示：1. 左肺上叶肿块较前明显缩小；左肺门及纵隔稍大淋巴结较前相仿。2. 肺气肿，双肺下叶少许纤维灶。3. 左肾上腺结节状增粗，邻近腹膜后间隙数个小淋巴结，大致同前。疗效评价为疾病进展（PD），PFS 约 21 个月。

图 2. 2024 年 4 月 2 日 CT 复查结果

▶ 2024 年 4 月 13 日至今：二线治疗

患者基因检测复测显示无驱动基因改变，故于 2024 年 4 月 13 日、2024 年 5 月29 日、6 月 23 日、9 月 11 日予以二线治疗方案为培美曲塞 700 mg VD d1+卡铂注射液 300 mg VD d1+替雷利珠单抗 200mg VD d1。11 月 15 日、12 月 12 日、2025-1-8 予以替雷利珠单抗 200mg 维持治疗。疗效评价 SD。

病例提供专家

余玲医师：直面困境，赛沃替尼+奥希替尼为 EGFR 突变合并原发 MET 扩增 NSCLC 患者带来新希望

EGFR-TKI 的更新迭代使携带 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的生存时间得到了明显的延长^[4]。然而，临床前研究发现，合并原发 MET 扩增会降低 EGFR 突变晚期 NSCLC 患患者对 EGFR-TKI 治疗的敏感性，其可能是 EGFR-TKI 单药一线治疗原发耐药的关键机制之一^[5-7]。而且，多项临床研究表明，此类患者接受 EGFR-TKI 单药一线治疗的临床结局较差^[2,3,8]。

EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂可以实现双通路的同时阻断，可能给 EGFR 突变合并原发 MET 扩增的 NSCLC 患者带来更好的获益^[9]。而且，在个案报道和小样本研究中，EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂也显示出了良好的疗效和安全性，证实了该双靶联合治疗方案的治疗潜能^[10,11]。

当前病例确诊为 EGFR L858R 突变合并原发 MET 扩增的晚期 NSCLC，患者在接受赛沃替尼 + 奥希替尼一线治疗 2 个月后，疗效评估为 SD，且后续多次胸部增强 CT 复查疗效评估均为 SD，实现了长达 21 个月的 PFS。尽管患者入院时的身体状况较差，ECOG PS 评分为 3 分，但经过赛沃替尼+奥希替尼治疗后，逐渐恢复正常生活。由此可见，赛沃替尼 + 奥希替尼双靶联合治疗有望为 EGFR 突变合并原发 MET 扩增的晚期 NSCLC 患者带来更长的生存时间以及更好的生活质量。

病例点评专家

林丽珠教授：双靶联合治疗，助力 EGFR 突变合并原发 MET 扩增 NSCLC 患者长期生存

既往研究数据表明，EGFR 突变 NSCLC 患者常常合并其他基因突变，其中 EGFR 突变合并原发 MET 扩增的发生率约为 2%~5%^[1,2]。EGFR 突变合并原发 MET 扩增的 NSCLC 患者往往预后不佳，临床治疗需求尚未得到满足^[9]。

近年来，随着研究的深入开展，EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂为 EGFR 突变合并原发 MET 扩增的 NSCLC 患者提供了治疗的新思路，并显示出令人振奋的应用前景。在 2024 年世界肺癌大会（WCLC）上公布的 FLOWERS 研究（CTONG2008）结果显示，与奥希替尼单药相比，赛沃替尼 + 奥希替尼一线治疗 EGFR 突变合并原发 MET 扩增/过表达的晚期 NSCLC 患者，可带来有临床意义的客观缓解率（ORR）改善（90.5% vs 60.9%）；尽管 PFS 数据尚未成熟，但赛沃替尼+奥希替尼组已展现出获益趋势（中位 PFS：19.6 个月 vs 9.3 个月）；并且联合治疗的耐受性良好，不良反应可管可控^[12]。

本例患者诊断为 IVA 期左肺腺癌，经基因检测显示携带 EGFR L858R 突变合并原发 MET 扩增，接受赛沃替尼+奥希替尼一线治疗的 PFS 长达 21 个月。在治疗期间，患者通过中医药的辅助治疗减轻了不良反应，整体耐受性良好。该病例的治疗过程再次验证了赛沃替尼+奥希替尼双靶联合治疗方案在 EGFR 突变合并原发 MET 扩增 NSCLC 患者中的获益，疗效持久且安全性良好。未来期待随着 III 期 SANOVO 研究结果的出炉，进一步夯实赛沃替尼+奥希替尼一线治疗 EGFR 突变合并 MET 阳性的晚期 NSCLC 中的获益，为临床治疗带来新的选择。

病例点评专家

林丽珠教授

广州中医药大学第一附属医院岭南肿瘤研究所所长
广州中医药大学二级教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师
党的十九大代表、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家
著名中医肿瘤学家及中西医结合肿瘤学家
广东省名中医，广东省教学名师
2022 年肺癌研究领域全国医院及专家影响力排名 TOP100 专家
《中医肿瘤学杂志》副主编
世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会会长
中国民族医药学会肿瘤学分会会长
广东省中医药学会肿瘤分会主委
南方中医肿瘤联盟主席
主持国家「十五」公关项目、「十一五」支撑项目、国家自然科学基金、国家三部委重大专项等课题 40 多项
曾获国家教育部科技进步一等奖、广东省科技进步一等奖等多项省部级奖励

病例提供专家

余玲医师

广州中医药大学一附院肿瘤中心主治医师，医学博士
林丽珠教授全国第七批老中医药专家学术经验传承人
林丽珠教授全国劳模工作室、广东省名中医传承工作室、广东省名师工作室核心成员
广州中医药大学肿瘤学教研室青年教师、学院优秀授课老师
广东省一流本科课程《中医肿瘤学》教学团队成员
世界中联癌症姑息治疗研究专业委员会理事兼秘书
广东省中西医结合学会肿瘤心理专委会委员兼秘书
广州抗癌协会肿瘤中西医结合专业委员会委员兼秘书
中国癌症基金会肿瘤心理学协作组委员
广州中医药大学一附院优秀共产党员、优质服务员工、医学人文实践青年岗位能手
研究方向：肺癌、肝癌、肠癌等恶性肿瘤中医药联合放化疗、靶向、免疫治疗，重视肿瘤患者及家属人文关怀及心理疏导
主持厅局级课题 7 项，发表 SCI 及核心期刊等论文 20 余篇，主编专著 2 部，副主编 1 部
广东省科技进步一等奖：中晚期肺癌中医综合治疗体系构建及推广应用
中国中西医结合学会科技进步二等奖：肺癌「痰毒」理论体系构建及关键技术应用

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：nyh

项目审核：杨静

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2024.

[2]Yu HA, Suzawa K, Jordan E, et al. Concurrent Alterations in EGFR-Mutant Lung Cancers Associated with Resistance to EGFR Kinase Inhibitors and Characterization of MTOR as a Mediator of Resistance. Clin Cancer Res. 2018 Jul 1;24(13):3108-3118.

[3]Wang F, Diao XY, Zhang X, et al. Identification of genetic alterations associated with primary resistance to EGFR-TKIs in advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR sensitive mutations. Cancer Commun (Lond). 2019 Mar 2;39(1):7.

[4]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[5]Lai GGY, Lim TH, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):876-884.

[6]Yang M, Shan B, Li Q, et al. Overcoming erlotinib resistance with tailored treatment regimen in patient-derived xenografts from naïve Asian NSCLC patients. Int J Cancer. 2013 Jan 15;132(2):E74-84.

[7]Shi P, Oh YT, Zhang G, et al. Met gene amplification and protein hyperactivation is a mechanism of resistance to both first and third generation EGFR inhibitors in lung cancer treatment. Cancer Lett. 2016 Oct 1;380(2):494-504.

[8]Peng KC, Su JW, Xie Z, et al. Clinical outcomes of EGFR+/METamp+ vs. EGFR+/METamp- untreated patients with advanced non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2022 Jun;13(11):1619-1630.

[9]Wu YL, Soo RA, Locatelli G, et al. Does c-Met remain a rational target for therapy in patients with EGFR TKI-resistant non-small cell lung cancer? Cancer Treat Rev. 2017 Dec;61:70-81.

[10]Zheng X, Zhang G, Li P, et al. Mutation tracking of a patient with EGFR-mutant lung cancer harboring de novo MET amplification: Successful treatment with gefitinib and crizotinib. Lung Cancer. 2019 Mar;129:72-74.

[11]Kishi K, Sakai H, Seto T, et al. First-line onartuzumab plus erlotinib treatment for patients with MET-positive and EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Cancer Treat Res Commun. 2019;18:100113.

[12]J. Yang, et al. Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. 2024 WCLC. Abs PL04.10.

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