从实验室到病床,全球 TOP1 癌症中心的教授做了什么?







Timothy Yap 教授是美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的肿瘤医学家和临床科学家,也是癌症医学部实验性癌症治疗科( Ⅰ 期项目)、胸部/头颈肿瘤内科教授,药物研发部副主席兼负责人。Yap 教授是多个临床试验和转化研究的首席研究员,拥有丰富的抗肿瘤药物临床转化经验。


「丁香园肿瘤时间」特邀这位杰出的科学家分享其成功经验和职业生涯历程,并将内容整理如下,以期各位读者从中受到启发。

医学生涯的启迪与开端

和 Timothy Yap 教授聊天,不时会被他对医学的热忱而感染,这种热烈的兴趣似乎是与生俱来。

他的父亲是一名儿科医生,在他还是孩童时,就经常会跟着父亲去他的诊所,看父亲如何诊疗患者,听他和病人及家属聊天;在父亲完成工作后,被父亲牵回家。幽默风趣的父亲,总是将患者的利益放在首位,所以深受患者和家属们的爱戴。这些温暖的童年时光和父亲的言传身教一直陪伴、激励着他,在医学领域里探索、翱翔,最终成长为学术大咖。

Yap 教授先后在英国伦敦帝国理工学院以一等荣誉获得免疫学、传染病学和医学学位,随后在牛津大学完成全科医学培训,至英国伦敦癌症研究院攻读分子药理学博士,同一时间,他在英国马斯登皇家医院完成了肿瘤专科医师的培训。

图片

图 1. Timothy Yap 教授教育和培训经历

(资料来源:https://faculty.mdanderson.org/profiles/timothy_yap.html)


扎根新药研发,热爱为探索提供动力

Timothy Yap 教授的主要研究方向是创新药物的首次人体试验和联合治疗策略的开发,并通过药效学、生物标志物等手段加快临床研究的发展。他一直致力于开发并推动肿瘤免疫治疗和分子靶向治疗等新兴治疗手段的广泛利用。

他提到,恶性肿瘤,即癌症最核心的问题是基因组出现异常。既往的常规化疗,虽然对某些患者有效,但往往会带来较多的副作用,且最终可能会出现耐药性,导致疗效逐渐减弱。而现在,我们有能力通过深入了解癌症的生物学机制,根据其不同的异常情况而研发不同的治疗药物,如免疫、靶向治疗。

Yap 教授笑称,癌症中的基因组学变化复杂又有趣,这也正是肿瘤学研究中让最令其深入着迷的部分。

在临床治疗中,理解癌症的驱动机制至关重要。例如,对于肺癌患者,如果肿瘤是由 EGFR 突变驱动的,我们会优先选择 EGFR 抑制剂进行治疗,而对其他类型的突变则需要采用不同的治疗策略。

分子靶向治疗的原理是在肿瘤中发现可作为靶点的致癌基因,在此基础上研发出的药物,可以像「精准特制导弹」一样,高选择性地靶向攻击癌细胞,而不会损伤患者的正常细胞,从而显著减少副作用。

他在这些领域勤奋耕耘,发表了 200 余篇高质量同行评审论文,获得了无数荣誉及研究资助,如:2019 年 NCI Michaele C. Christian 肿瘤学发展奖、2020 年 V 基金会学者奖、2021 年 Irwin H. Krakoff 临床研究卓越奖、2021 年 MD 安德森校长教师卓越表彰奖。

矢志不移,将挫折变为「垫脚石」

Timothy Yap 教授是多项临床试验和转化研究的首席研究员,这些研究包括针对癌症 DNA 损伤反应的新策略,及针对其他合成致死靶点和关键信号通路的早期试验和转化研究。

例如,他曾深入参与一款 PARP 抑制剂的研发,自最初研发团队的组建,到临床证实该药物对于实体瘤患者具有良好疗效,这一过程十分漫长。

Yap 教授介绍,在 PARP 抑制剂最初应用于临床时,被设计与化疗联合使用,但这种方法带来了许多副作用,患者耐受性也不理想,同时效果也不是特别突出。

研究团队通过更深入地了解肿瘤的生物学机制,重新审视了如何从生物学角度匹配药物和癌病类型。该研究团队首次建立了 BRCA 基因变异(无论是肿瘤内变异还是遗传学变异)与 PARP 抑制剂之间的联系,并证明这些药物在对应的变异类型患者中的有效性。

自该研究结果公布后,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了四种不同的 PARP 抑制剂药物。

图片

图 2. 全球已上市的 PARP 抑制剂

(资料来源:https://www.chyxx.com/industry/202003/839708.html)

不过,Yap 教授也指出,第一代 PARP 抑制剂仍然存在一些问题,比如副作用,以及并非所有患者都反应良好。此外,即使对药物有效的患者,最终也会发展出耐药性,而导致病情进展。

目前,他们已经开发出选择性更强的新一代 PARP1 抑制剂。此外,其团队还在研发 WEE1、POLQ 和 Werner 解旋酶抑制剂等新型 DNA 损伤应答(DDR)药物,希望能够帮助那些仍然需要新治疗选择的患者。

Yap 教授强调,在肿瘤药物研发中,要始终关注肿瘤生物学机制,并将其转化为临床治疗,这是改善患者治疗效果的关键。而且,如果始终把患者的利益放在考虑的首位,那么药物研发的方向就一定是对的。

弥合基础研究与临床应用之间的巨大鸿沟

在药物基础研究与临床应用之间经常存在着巨大鸿沟。Yap 教授既是一位临床科学家又是一位临床医生,「双重身份」赋予了其广阔的视角与思考维度。

他认为,实验室中以临床医生的思维去思考,同时在临床实践中以实验室专家的视角去看问题,这样可以尽可能结合两方面的优势;再通过巧妙的临床试验设计,将实验室中获得的研究成果转化到临床中应用。

「具体来说,可以通过检测患者的肿瘤和血液样本(例如循环肿瘤 DNA),了解肿瘤的异常特征,包括基因突变、扩增、拷贝数异常以及融合等,从而找出能够预测治疗反应或耐药性的生物标志物,并为患者匹配最合适的治疗方案。」Yap 教授如是说。

图片

图 3. 转化医学模式示意图

在进行临床试验时,要对患者进行定期的血液和肿瘤采样,通过这些数据的积累,回到实验室进行进一步分析,以弄清楚为什么有些患者对治疗有反应,而另一些患者则没有。

同时,通过药代动力学研究分析血液中的药物浓度,以及通过药效学研究分析肿瘤组织和其他组织(如血液)中的药物作用效果,并找出可以改进的地方,并通过反复迭代的方式,不断为所有患者找到更好的治疗方案。

作为 MD 安德森癌症中心药物研发部门的负责人,Yap 教授致力于将这种理念付诸实践,其目标不仅是实现「从实验室到病床」的转化,同时也要做到「从病床回到实验室」的闭环。

Yap 教授总结道:实际上,实验室与临床之间本不该存在这样的  「鸿沟」,他的职责就是尽可能地消除这种差距,将两者紧密连接起来。


个体化治疗与新药研发时代
「因为不同的肿瘤患者有着不同的生物学特征,这是个体化治疗的基础。」当提到如何定义「个体化治」疗时,Yap 教授这样回答。

患者的生物学特征包括肿瘤、血液特征,来分析肿瘤微环境,通过寻找特定的生物学标志物,比如 MSI-H、PD-L1 表达或肿瘤突变负荷等,我们可以为患者匹配最适合他们的治疗,无论是化疗、靶向治疗、免疫治疗,还是抗体偶联药物等,以实现真正的个性化治疗方案。

Yap 教授非常开心地表示,现在是一个非常激动人心的时代。不仅新一代分子靶向药物取得了巨大成功,同时在抗体偶联药物和免疫治疗领域也取得了显著进展。新一代的免疫治疗药物,包括 T 细胞双特异性抗体、细胞疗法、CAR-T 细胞疗法和 CAR-NK 疗法等,都非常令人期待。

同时,他也建议我们需要加强全球范围内的医学教育。当前全球范围内的医疗资源和优先事项存在差异,要努力缩小这些差距,加强教育,并将新疗法和最新进展推广到全球各地的癌症中心,以改善所有患者的生活质量。这是重要的一步,也是非常关键的一环。


专家简历

图片
 Timothy Yap
MBBS,PhD,FRCP

  • 美国 MD 安德森癌症中心肿瘤内科医生 临床科学家
  • 癌症医学部实验性癌症治疗科(Ⅰ期项目)、胸部/头颈肿瘤内科教授
  • 药物研发部副主席兼负责人
  • Khalifa 个性化癌症治疗研究所转化研究部副主任
  • Cancer Discovery 科学编辑
  • British Journal of Cancer 副主编
  • Journal of Hematology & Oncology 副主编
  • 研究方向:分子靶向药物的首次人体试验及联合策略开发;通过新型预测性生物标志物加速临床研究探索
  • 奖项及荣誉:2019 年 NCI Michaele C. Christian 肿瘤学发展奖、2020 年 V 基金会学者奖、2021 年 Irwin H. Krakoff 临床研究卓越奖、2021 年 MD 安德森主席表彰杰出教职员工荣誉,英国癌症医师协会医学肿瘤学 McElwain 奖,前列腺癌基金会青年研究者奖;五项 ASCO 基金会优秀奖、AACR-阿斯利康国际学者奖、AACR-Pezcoller 基金会学者奖,以及 EORTC 和 ETOP 的奖项



整理:Tina;编辑:Bree
题图:图虫创意