蛋白质吃少了，也会伤害肠道！复旦研究团队揭示氨基酸不足加重肠道炎症的新机制

学术经纬

2025-02-05 08:02发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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1.复旦大学生物医学院的研究人员在《自然-代谢》上发表了一项新研究，发现低蛋白饮食会导致肠道组织积累DNA损伤，加重肠炎症状。

2.研究发现，氨基酸缺乏时，细胞内的DNA损伤反应会受到抑制，导致DNA损伤无法得到及时修复，造成DNA损伤累积。

3.进一步研究揭示，氨基酸不足时，名为NUFIP1的蛋白水平下降，导致DDR受损；补充NUFIP1可以修复氨基酸缺乏造成的DDR受损，使小鼠肠道组织中积累的DNA损伤恢复正常。

4.与此同时，对炎症性肠病人类患者的组织样本分析显示，其肠道中的NUFIP1蛋白水平明显低于正常。

5.该研究结果为炎症性肠病的治疗提供了潜在的临床指导意义。

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炎症性肠病（infammatory bowel disease）是一类慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，常见症状包括腹痛、持续腹泻、直肠出血、消瘦等，有些情况下肠黏膜严重损伤，还会导致患者极度衰弱甚至危及生命。

尽管炎症性肠病的确切病因还未完全明确，但已有的研究表明，要避免或减轻肠道炎症，饮食是需要注意的一个重要方面。例如，高脂肪饮食被普遍认为会引发或加重炎症性肠病的症状。此外，动物实验表明，摄入糖分过多可能造成肠道菌群功能障碍，进而加重结肠炎的发展和恶化。而高蛋白饮食，尤其过量摄入动物蛋白，可能诱导肠细胞死亡，有损肠道的屏障功能。

图片来源：123RF

另一方面，如果一味地这也不敢吃、那也不能吃，造成某种营养素缺乏的话，同样可能破坏肠道的稳态平衡。在一项新近发表于《自然-代谢》的研究论文中，复旦大学生物医学院的研究人员强调了蛋白质摄入对于保护肠道的重要性。

在这项研究中，由雷光英教授和尹淼副研究员领衔的团队通过炎症性肠炎小鼠模型发现，低蛋白饮食会导致肠道组织积累DNA损伤，进而加重肠炎症状。

实验中，研究人员给一部分患有炎症性肠炎的小鼠准备了蛋白质含量仅为6%的低蛋白饮食，喂食一段时间后发现，相比正常饮食（蛋白质含量为20%）的小鼠，低蛋白饮食组小鼠的结肠组织中，指示DNA损伤积累的生物标志物以及多种免疫细胞标志物的水平都显著上调，表明低蛋白饮食会加重炎症性肠病小鼠的肠道组织DNA损伤积累和炎性。

▲低蛋白饮食加剧炎症性肠病小鼠肠道组织DNA损伤的积累和炎症细胞浸润（图片来源：参考资料[1]）

蛋白质由各种氨基酸组成，研究人员注意到，当摄入蛋白质不足时，小鼠结肠组织中的氨基酸水平也会有所下降。这是否意味着，小鼠肠炎症状加重是由氨基酸不足导致的？于是，研究人员进一步通过体内外实验考察了氨基酸缺乏与DNA损伤积累的关系。结果显示，氨基酸不足时，细胞内的DNA损伤反应（DDR）会受到抑制，因此DNA损伤无法得到及时修复，造成DNA损伤累积。

随后，在进一步筛选参与氨基酸调控DDR的下游因子时，一种名为NUFIP1的蛋白引起了研究人员的注意。这种蛋白的全称是脆性X智力迟钝蛋白核相互作用蛋白1，与FMRP相互作用，而先前的研究提示FMRP在DDR中发挥作用。

此次研究的实验结果显示，氨基酸不足时，NUFIP1水平随之降低，并导致DDR受损；相反，补充NUFIP1则可以对氨基酸缺乏造成的DDR受损做出补救，使小鼠肠道组织中积累的DNA损伤恢复正常。

不仅如此，研究人员通过基因操作发现，小鼠肠道上皮细胞缺少NUFIP1时，会引发坏死性凋亡相关的自发性肠炎，并增加肠道中DNA损伤的积累；相反，在炎症性肠病小鼠的肠道增强NUFIP1的含量，可以降低DNA损伤积累并减轻其肠道炎症。与此同时，对炎症性肠病人类患者的组织样本分析后同样显示，其肠道中的NUFIP1蛋白水平明显低于正常。这些结果表明了NUFIP1参与的DNA损伤修复对于防止肠炎非常重要。

进一步机制研究显示，这是因为NUFIP1在磷酸化后会募集下游分子激活正常的DDR，而氨基酸信号可以增加NUFIP1磷酸化。至此，研究人员揭示了在蛋白质摄入不足时，由于氨基酸缺乏，NUFIP1水平下降，损伤DDR反应，进而加剧肠道组织DNA损伤积累并加重肠炎的机制。

▲研究示意图：NUFIP1整合氨基酸感知和DNA损伤应答信号维持肠道稳态（图片来源：参考资料[1]）

研究作者在新闻稿中指出，这一发现不仅为营养信号感知调控基因组稳定性来维持组织内稳态及其内在机制提供可靠证据，而且对炎症性肠病的治疗具有潜在的临床指导意义。

参考资料：

[1] Hui Ming et al., NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis. Nature Metabolism (2025) Doi: 10.1038/s42255-024-01179-5

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