Nature neuroscience：旧情难忘，脑岛牵线

脑声常谈

2025-02-02 09:05发布于上海科普领域创作者

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《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。

《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

为了保护身体免受感染，大脑已经进化出协调行为和免疫反应的能力。条件性免疫反应（CIR）是一种巴甫洛夫条件反射的形式，其中一种感官（例如味道）刺激与一种免疫调节剂配对后，在重新体验该味道时会引发厌恶行为和预期的免疫反应。虽然味觉及其价值在前脑岛皮层中表示，而免疫反应则在后脑岛皮层中处理，并且脑岛对于CIR至关重要，但CIR的确切神经回路仍不清楚。

基于此，2025年1月28日以色列海法大学Kobi Rosenblum研究团队在Nature neuroscience杂志发表了“Retrieval of conditioned immune response in male mice is mediated by an anterior–posterior insula circuit“揭示了在雄性小鼠中，条件性免疫反应的提取由前脑岛-后脑岛（aIC-pIC）回路介导。

在此研究中，作者证明了连接前脑岛和后脑岛（aIC-pIC）的一个双向回路在雄性小鼠中调控了CIR。调取这种关联的行为维度需要aIC到pIC神经元的活动，而调节预期的免疫维度则需要双向投射。这些结果揭示了一种机制，通过这种机制，经验塑造了感官内部表征与免疫系统之间的互动。此外，这种脑岛内回路有助于维持依赖于大脑的免疫稳态。

图一味觉免疫条件反射触发免疫反应和厌恶感

在获取日时，限制水的小鼠首先接触新的糖精（0.5%），40分钟后分别接受LPS或PBS腹腔注射。在回忆日，通过水/糖精选择测试评估厌恶指数。接受LPS注射的小鼠表现出比PBS对照组更高的厌恶指数，表明几天后对已关联味道的明显回避行为。为了验证由条件性糖精召回触发的免疫反应是否类似于UCS再暴露（LPS注射），动物被分成五个小组进行了处理。在回忆日3小时后收集腹膜灌洗液和颈静脉血样，以检测LPS诱导的腹膜炎。使用流式细胞术分析了腹膜灌洗中的单核细胞和巨噬细胞群体。结果显示，条件性糖精的回忆触发了一个部分类似于UCS再暴露的免疫反应。LPS再暴露导致腹膜灌洗液和血清中IL-6和巨噬细胞炎症蛋白3α（MIP3α/CCL20）水平增加，而CIR回忆并未引起任何测试的ILs水平的增加。

图二脑岛内部特定神经回路在条件性免疫反应中的作用

为了验证aIC和pIC之间投射神经元在CIR回忆时是否被激活，研究人员使用了磷酸化ERK1/2（pERK）作为即早基因表达的标志物来可视化神经元激活。在CIR回忆日，通过给予小鼠糖精并随后检测pERK+神经元的数量，发现虽然在整个aIC和pIC中激活的神经元数量没有显著差异，但在特定方向上的投射神经元却表现出不同。使用逆行腺相关病毒标记从aIC到pIC以及从pIC到aIC的投射神经元，并定量分析这些区域中pERK+神经元的数量。结果显示，在CIR组中，从前脑岛到后脑岛（aIC -pIC）方向的投射神经元激活显著增加，而反方向（pIC -aIC）则没有这种变化。这表明aIC -pIC通路在CIR回忆过程中占据主导地位，并显示出功能上的不对称性。暗示这条路径可能在处理与CIR相关的感官信息和免疫响应方面具有特殊的重要性。

图三从aIC到pIC的神经元投射对于CIR的记忆提取是必要的

研究人员选择性地抑制了aIC到pIC方向的神经元投射。结果显示，这种抑制显著降低了小鼠对糖精的厌恶反应，表明aIC- pIC路径对于回忆CIR相关的味觉回避行为至关重要。相反，当研究人员尝试抑制从pIC到aIC方向的投射时，并未观察到对厌恶反应有类似影响。这表明，在CIR的背景下，pIC到aIC方向的神经元投射可能不直接参与或其作用相对次要。为了排除抑制aIC- pIC路径是否会影响味觉识别的可能性，研究人员进行了奎宁消耗测试。结果表明抑制aIC- pIC路径并未影响动物对新奇味道或天生厌恶的味道（如奎宁）的识别能力。最后探索了aIC-pIC路径是否足以在获取阶段充当UCS（无条件刺激）的角色。通过激活该路径，但并未观察到任何组别中厌恶指数的明显增加，证明单独激活aIC-pIC路径不足以模拟UCS并导致CIR样的厌恶回忆。

总结

这项研究加深了对大脑如何通过特定神经回路调节免疫系统的理解，并为进一步探索安慰剂/反安慰剂效应背后的复杂机制提供了新的视角。这不仅有助于理论知识的进步，也为实际应用开辟了新途径。

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