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研究人员最近发现了细胞表面蛋白Aplp1如何在大脑中帮助传播导致帕金森病的有害物质。令人振奋的是，一种已经获得FDA批准用于治疗癌症的药物，通过靶向与Aplp1相互作用的另一种蛋白质Lag3，成功阻止了小鼠模型中的疾病传播，这表明可能已经存在有效的治疗方法。

在一个去年发表的国际研究团队的论文中，详细描述了这两种蛋白质如何协同工作，帮助有害的α-突触核蛋白（alpha-synuclein）聚集进入脑细胞。约翰霍普金斯大学的神经科学家Xiaobo Mao表示：“现在我们知道Aplp1和Lag3是如何相互作用的，我们对α-突触核蛋白如何促进帕金森病的发展有了新的理解。”

“我们的发现还表明，使用药物靶向这种相互作用可能会显著减缓帕金森病及其他神经退行性疾病的发展。”

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全球有超过850万人患有帕金森病，这是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。作为一种进行性运动障碍，帕金森病通常只有在出现症状时才能确诊，这些症状包括震颤、僵硬、平衡问题、语言困难、睡眠紊乱和心理健康问题。目前尚无治愈方法，患者最终可能会难以行走或说话。

帕金森病的症状主要源于大脑黑质区域多巴胺生成神经元的死亡或损伤。该区域参与精细运动控制，其功能受损被认为是由路易体（Lewy bodies）引起的，路易体是异常蛋白质团块，主要由错误折叠的α-突触核蛋白组成，并在神经元之间传播。

过去的研究表明，Lag3结合到α-突触核蛋白上并在神经元中传播帕金森病病理。虽然删除Lag3可以显著阻碍这一过程，但并不能完全阻止它，表明还有其他蛋白质也参与其中。约翰霍普金斯大学的神经科学家Valina Dawson指出：“我们之前的工作表明，Lag3并不是唯一帮助神经元吸收α-突触核蛋白的细胞表面蛋白，因此我们在最近的实验中转向了Aplp1。”

科学家们进行了基因改造小鼠实验，这些小鼠分别缺少Aplp1、Lag3或两者皆缺。他们发现，Aplp1和Lag3各自独立地帮助脑细胞吸收有害的α-突触核蛋白，但当它们共同作用时，吸收效果显著增强。当小鼠同时缺乏Aplp1和Lag3时，90%的有害α-突触核蛋白无法进入健康的脑细胞。

研究人员给正常小鼠注射了一种含有Lag3抗体的黑色素瘤药物nivolumab/relatlimab，结果显示该药物也成功阻止了Aplp1和Lag3之间的相互作用，几乎完全阻止了神经元中致病α-突触核蛋白聚集体的形成。

约翰霍普金斯大学的神经科学家Ted Dawson解释说：“抗Lag3抗体在小鼠模型中成功防止了α-突触核蛋白种子的进一步扩散，并表现出比仅删除Lag3更好的疗效，因为Aplp1与Lag3密切相关。”

下一步，研究人员计划在帕金森病和阿尔茨海默病的小鼠模型中测试Lag3抗体，因为已有研究表明Lag3也是阿尔茨海默病的一个潜在靶点。

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这项研究不仅揭示了Aplp1在帕金森病传播中的关键作用，还为开发新的治疗方法提供了希望。通过靶向Aplp1和Lag3之间的相互作用，现有的药物可能为帕金森病患者带来新的治疗选择。未来的研究将进一步验证这些发现，并探索其在临床应用中的潜力。

参考

Mao, Xiaobo, et al. "Aplp1 interacts with Lag3 to facilitate transmission of pathologic α-synuclein." Nature Communications 15.1 (2024): 4663.