Neuron：科学家揭示小胶质细胞和T细胞介导神经性疼痛性别差异性的分子机制

神经周K

2025-02-01 23:26发布于湖北科普领域创作者

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1.卡尔加里大学Tuan Trang团队在Neuron杂志发表文章揭示了小胶质细胞和T细胞Panx1通道引起神经性疼痛性别差异性的分子机制。

2.研究发现雄性大鼠脊髓背角区CD11b阳性细胞Panx1表达显著增多，而雌性大鼠中并未出现这种增加。

3.外周神经损伤后雄性小鼠脊髓小胶质细胞Panx1表达上调引起痛觉异常，而雌性小鼠表现出明显的痛觉异常。

4.此外，雄性小胶质细胞分泌VEGF-A介导痛觉异常，雌性CD8阳性T细胞分泌瘦素介导痛觉异常。

5.研究结果为开发针对神经性疼痛的性别差异性治疗方法提供了理论基础。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

神经性疼痛作为最顽固的慢性疼痛类型，在女性中的患病率显著高于男性。性别依赖的神经免疫机制是神经损伤引起的异常性疼痛的基础。动物实验表明小胶质细胞介导雄性慢性疼痛的发生过程，而适应性免疫系统介导雌性疼痛反应。Panx 1是一种与缝隙连接相关的大孔膜通道，广泛表达在多种组织和细胞中。Panx 1在外周神经损伤后可被激活，敲除后可减弱神经损伤疼痛模型中的异常痛觉。

2025年1月31日卡尔加里大学Tuan Trang团队在Neuron杂志发表文章揭示了小胶质细胞和T细胞Panx 1通道引起神经性疼痛性别差异性。

Panx1表达上调引起痛觉异常

研究人员发现坐骨神经损伤模型（SNI)雄性大鼠脊髓背角区CD11b阳性细胞Panx1表达显著增多，但雌性大鼠中并未出现这种增加。荧光染料摄取实验发现SNI模型雄性大鼠Panx1活性增强。髓鞘内注射Panx1抑制剂成剂量依赖性改善SNI模型雄性大鼠痛觉异常，但仅高剂量对雌性大鼠的发挥部分改善作用。

在外周神经损伤之前特异性敲除小胶质细胞Panx1后可阻断雄性小鼠痛觉异常的发生，在损伤之后可显著改善SNI模型雄性小鼠痛觉异常，但无论是在损伤前或后，敲除小胶质细胞Panx1后雌性小鼠仍然表现出明显的痛觉异常，这些结果表明外周神经损伤后雄性小鼠脊髓小胶质细胞Panx1表达上调引起痛觉异常。

图1、Panx1表达上调引起痛觉异常

雄性小胶质细胞分泌VEGF-A介导痛觉异常

小胶质细胞可分泌多种炎症因子促进机械性痛觉异常。通过实验发现SNI损伤后可促进小胶质细胞分泌多种炎症因子，其中血管内皮生长因子- A(VEGF-A)特异性在雄性小鼠脑脊液中升高，瘦素特异性在雌性小鼠脑脊液中升高。SNI损伤后雄性大鼠脊髓VEGF-A蛋白水平升高，但在雌性大鼠中并未发生类似变化。髓鞘内注射VEGF-A拮抗剂可改善SNI模型雄性大鼠痛觉异常，不影响雌性大鼠痛觉异常。

离体细胞实验发现Panx1活性增强后可特异性增加雄性大鼠小胶质细胞释放VEGF-A，这种增加可被Panx1抑制剂所阻断。在接受雄性小胶质细胞来源的Panx1处理后雄性或雌性大鼠可引起痛觉异常，但接受雌性小胶质细胞来源的Panx1处理后并不表现出痛觉异常，表明Panx1激活驱动雄性小胶质细胞分泌VEGF-A介导痛觉异常。

图2、雄性小胶质细胞分泌VEGF-A介导痛觉异常

雌性CD8阳性T细胞分泌瘦素介导痛觉异常

SNI损伤后可特异性引起雌性大鼠脊髓CD8阳性T细胞数量增多，雄性大鼠并不出现类似变化。接受雌性CD8阳性T细胞来源的Panx1处理后雄性或雌性大鼠可引起痛觉异常。然而，接受雄性CD8阳性T细胞或CD4阳性T细胞来源的Panx1处理后均不会引起痛觉异常。SNI损伤后注射CD8中和抗体后可减少CD8阳性T细胞数量，改善痛觉异常。

瘦素是一种促炎脂肪因子，高水平的瘦素与强疼痛敏感性有关。雌性小鼠髓鞘内注射低剂量瘦素重组蛋白后可引起痛觉异常，但不影响雄性小鼠。注射瘦素中和抗体后可改善SNI模型雌性小鼠痛觉异常。离体细胞实验发现Panx1活性增强后可特异性增加雌大鼠CD8阳性T细胞释放瘦素，这种增加可被Panx1抑制剂所阻断。瘦素中和抗体或敲低瘦素表达均能阻断雌性CD8阳性T细胞来源的Panx1处理引起痛觉异常，这些结果表明Panx1激活驱动雌性CD8阳性T细胞分泌瘦素介导痛觉异常。

图3、雌性CD8阳性T细胞分泌瘦素介导痛觉异常

总结

本文揭示了 Panx1通道介导神经性疼痛的性别差异性免疫机制：CD8阳性T细胞分泌瘦素介导雌性痛觉异常，小胶质细胞分泌VEGF-A介导雄性痛觉异常。

【参考文献】

Fan et al., Divergent sex-specific pannexin-1 mechanisms in microglia and T cells underlie neuropathic pain, Neuron (2025),

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.01.005

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