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脑声常谈丨暨南大学张力老师研究成果小结


好书推荐!《动物行为实验指南》电子版pdf,网盘发货


《动物行为实验指南》共674页,涵盖了常见的实验动物,如小鼠、大鼠和斑马鱼,详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导,帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段,减少了查阅文献和寻找方法的时间,成为各类科研人员的重要参考资料。


《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型,包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下,都详细介绍了多个经典的实验范式,涵盖了超过100种实验方法。

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张力,暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院独立课题组长,在学术界有着显著的贡献,尤其是在运动与脑健康领域。目前主要研究领域为有氧运动改善神经可塑性和情感认知功能的外周-中枢机制。解析特定环境干预(如压力应激、运动等)中外周器官稳态对神经功能的影响机制,并针对性开发靶向这一机制的药物或非药物策略。




01

运动激活脑内通路,助力小鼠抗压更强


有氧运动通过调节神经发生和神经活动有效缓解焦虑障碍,然而,运动介导的抗焦虑分子机制尚未完全明了。
基于此,2023年1月19日,暨南大学张力研究团队在Translational Psychiatry杂志发表了“Physical exercise mediates a cortical FMRP–mTOR pathway to improve resilience against chronic stress in adolescent mice”揭示了运动通过FMRP-mTOR通路发挥抗焦虑效果。
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在青少年小鼠的慢性束缚应激(CRS)模型中,作者发现14天的跑步机锻炼显著维持了内侧前额叶皮层(mPFC)中的正常神经活动和轴突髓鞘化,与预防类似焦虑的行为有关。进一步的分子机制研究揭示,在运动训练下,mPFC中mTOR通路被激活。在mTOR的上游,运动介导的大脑RNA甲基化抑制了脆性X智力低下蛋白(FMRP)的表达以激活mTOR通路。    
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Fig1 体育锻炼预防慢性压力引发的类似焦虑的行为和轴突脱髓鞘

总结

该研究的关键发现强调了跑步机锻炼如何通过特定的分子路径(包括FMRP-mTOR通路)影响大脑功能,进而缓解由慢性压力引发的焦虑样行为。这不仅增进了对运动如何改善精神健康的理解,也为开发新的治疗方法提供了理论依据。


文章来源

DOI: 10.1038/s41398-023-02311-x    



02

肠胃 peptide 搭桥,肠脑联手调控钠渴望


盐稳态是由神经回路和外周内分泌因子共同调控的。结肠是电解质吸收的主要部位之一,但它在调节钠摄入方面的潜在作用仍不清楚。
基于此,2023年2月15日,张力研究团队在Science Advances上发表了“A gut-brain axis mediates sodium appetite via gastrointestinal peptide regulation on a medulla-hypothalamic circuit”的文章,这篇文章证明了胰泌素(SCT)通过肠-脑轴响应盐缺乏并刺激盐摄入的重要性。
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在此研究中,作者揭示了当体内钠缺乏时,一种名为促胰液素的胃肠激素会从结肠内分泌细胞释放,并且对于诱导对盐的需求不可或缺。作为神经基质,循环中的促胰液素激活孤束核中的特定受体,这些受体进一步激活下丘脑室旁核的下游路径,从而导致钠摄入量增加。这些结果展示了一种之前未被认识的肠道-大脑途径,用于及时调节钠的稳态。    
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Fig2 钠耗尽导致血清SCT升高,从而刺激对盐的需求

总结

本研究揭示了一条肠道-大脑途径,其中结肠组织响应体内钠缺乏产生促SCT,SCT进入大脑通过NTS-CTR+→PVH神经回路刺激钠的摄入。作者的研究结果为理解钠摄入的稳态调控提供了更多见解,并提供了之前未被识别的靶点,用于纠正体内钠失衡。


文章来源

doi: 10.1126/sciadv.add5330  

  

03

运动缓解渐冻症的外周-中枢机制


TAR DNA结合蛋白43 kDa(TDP-43)的聚集与多种神经退行性疾病有关,这会导致小胶质细胞激活和神经元丢失。然而,由反应性小胶质细胞驱动神经元死亡的分子机制尚未完全解析。
基于此,2023年3月28日,暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组联合闫森研究员在Cell Reports发表了“Physical exercise modulates the microglial complement pathway in mice to relieve cortical circuitry deficits induced by mutant human TDP-43”的论文,揭示了运动缓解渐冻症的外周-中枢机制。
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在这项研究中,作者通过在初级运动皮层过表达突变型人TDP-43(M337V)生成了一个小鼠模型,导致明显的运动学习缺陷。活体双光子成像显示,小胶质细胞向甲状旁蛋白中间神经元积极迁移,导致皮层兴奋-抑制平衡被破坏。蛋白质组学研究表明,补体途径的激活促进了小胶质细胞的活性。为了发展早期干预策略,跑步机锻炼成功地防止了由于脂肪细胞释放簇连蛋白增加以阻断补体途径而导致的运动功能障碍恶化。

总结

该研究强调了TDP-43聚集通过影响小胶质细胞活动对神经元造成损害的新机制,以及通过运动锻炼干预改善症状的可能性。这一发现不仅增进了对TDP-43相关神经退行性疾病的理解,也为开发新的治疗方法提供了理论基础。


文章来源

DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112240



04

枸杞护脑抗压忙,减轻焦虑防铁亡


枸杞提取物已被证明在对抗衰老或神经损伤方面具有神经保护作用,但其在缓解精神障碍方面的潜在角色及其生物学机制仍知之甚少。
基于此,2023年7月25日,张力研究团队在Phytomedicine杂志发表了“Lycium barbarum (Wolfberry) glycopeptide prevents stress-induced anxiety disorders by regulating oxidative stress and ferroptosis in the medial prefrontal cortex”揭示了枸杞糖肽(Lycium barbarum glycopeptide, LbGp)通过调节内侧前额叶皮层中的氧化应激和铁死亡来预防由压力引发的焦虑障碍。
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为探讨枸杞糖肽(LbGp)在缓解焦虑障碍中的效力及相关生物学机制,作者通过胃内途径给药LbGp于经历14天慢性束缚应激(CRS)的小鼠。通过一系列行为学测试评估其抗焦虑效果。评估了神经元和胶质细胞的形态,并在体内记录了皮质神经元的钙信号变化,同时也研究了LbGp的分子机制。LbGp有效地缓解了CRS下的类似焦虑和抑郁的行为。进一步的机制研究表明,LbGp治疗减轻了内侧前额叶皮层(mPFC)中的氧化应激和脂质过氧化。特别是,LbGp抑制了铁死亡通路,揭示了枸杞提取物抗焦虑作用的一种此前未被认识的机制。    
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Fig3 全文摘要图示

总结

该研究提出关于枸杞糖肽的研究,强调了其在缓解焦虑障碍中的潜力及背后的生物学机制,包括抗氧化、减少脂质过氧化以及抑制铁死亡通路等。这些发现为使用天然产物治疗精神疾病提供了新的视角。


文章来源

DOI: 10.1016/j.phymed.2023.154864



05

压力促肝释蛋白,小鼠焦虑行为高


慢性压力通过神经通路和循环因子诱导焦虑障碍。尽管许多研究已经阐明了参与应对压力行为的神经回路,但在压力条件下外周细胞因子的起源及其在行为调节中的机制尚未完全明了。
基于此,2024年4月8日暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力团队在Nature Communications杂志上发表“Stress increases hepatic release of lipocalin 2 which contributes to anxiety-like behavior in mice”揭示了慢性应激通过肝-脑轴促进肝脏分泌Lcn2,诱发焦虑样行为。  
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在此项研究中,鉴定出一种在焦虑障碍患者血清中上调的细胞因子-脂质运载蛋白2(LCN2)。使用慢性束缚应激(CRS)小鼠模型,发现循环中的LCN2通过调节内侧前额叶皮层(mPFC)的神经活动与应激诱导的类似焦虑的行为有关。这些结果表明,压力通过神经通路增加肝脏中的LCN2水平,导致皮层功能和行为的紊乱。
Fig4 循环中的LCN2与人类和小鼠模型中的焦虑障碍相关

总结

该研究揭示了在慢性压力条件下激活的一个新迷走神经-肝脏途径对LCN2生物合成的影响及其通过影响大脑特定区域而导致焦虑样行为的作用。研究不仅增进了作者对肝-脑相互作用的理解,还指出了可能用于诊断和治疗焦虑障碍的新方向。    


文章来源

DOI: 10.1038/s41467-024-47266-9



06

肝产酸调脑蛋白,缓解压力焦虑感


运动训练通过调节特定的大脑网络有效缓解焦虑障碍,然而,蛋白质翻译后修饰在此过程中的作用尚未得到充分认识。
基于此,2024年5月29日,张力研究团队在Acta Pharmacologica Sinica杂志发表了“Hepatic kynurenic acid mediates phosphorylation of Nogo-A in the medial prefrontal cortex to regulate chronic stress-induced anxiety-like behaviors in mice”揭示了肝脏衍生的喹啉酸介导内侧前额叶皮层中Nogo-A的磷酸化,以调节小鼠慢性应激诱导的类似焦虑的行为。
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在此,作者进行了一项小鼠研究,发现14天持续的跑步机锻炼可以减轻慢性束缚应激诱导的类似焦虑的行为,并伴随着内侧前额叶皮层(mPFC)中蛋白质磷酸化模式的显著变化。特别是运动被认为可以调节Nogo-A蛋白的磷酸化,该蛋白驱动Rho家族成员A(RhoA)/ Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1(ROCK1)信号级联反应。进一步的机制研究表明,肝脏衍生的喹啉酸(KYNA)能够影响mPFC内的色氨酸代谢,以此调节RhoA/ROCK1通路,赋予机体对应激的韧性。

总结 

总之,运动对缓解焦虑障碍的作用及其背后的生物学机制,特别指出了蛋白质磷酸化和肝脏-大脑轴在这一过程中扮演的角色。这些发现不仅增进了作者对应激反应和运动效果的理解,也为开发新的治疗方法提供了理论基础。


文章来源

10.1038/s41401-024-01302-y



07

运动调蛋白,强脑抗压忙


乳酸是身体适应运动训练过程中一个关键的代谢产物,它能够有效缓解类似焦虑的障碍。然而,乳酸在运动介导的抗焦虑效果中的生物学机制尚未得到全面研究。
基于此,2024年8月19日,张力研究团队在Cell Metabolism 期刊发表 “Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience”的论文,该研究发现了运动后产生的乳酸分子,通过增强皮层特定突触蛋白的乳酰化修饰,改善突触结构及功能,缓解压力应激导致焦虑行为的机制。
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运动诱导产生的乳酸显著增强了多种突触蛋白的乳酰化,其中突触体相关蛋白91(SNAP91)对于突触功能至关重要。解剖学证据和体内记录数据显示,SNAP91的乳酰化通过增强内侧前额叶皮层(mPFC)中的突触结构形成和神经元活动来赋予对抗慢性束缚应激(CRS)的韧性。更有趣的是,运动增强的SNAP91乳酰化对于预防CRS小鼠的类似焦虑行为是必要的。

总结

强调了乳酸通过促进特定突触蛋白(如SNAP91)的乳酰化,在改善因慢性压力导致的焦虑样行为中的重要作用。此外,还揭示了这一过程对维持突触结构和神经元活动的重要性,以及其作为大脑代谢适应的一部分如何在运动中发挥作用。这项研究表明,运动后产生的乳酸分子通过增强特定突触蛋白的乳酰化修饰,改善突触结构及功能,从而缓解由压力导致的焦虑。大脑中一种之前未被认识的非组蛋白乳酰化在调节精神功能方面的作用,并为运动模式下大脑的代谢适应提供了证据。


文章来源


08

多锻炼,缓焦虑


体育锻炼能有效预防由环境压力引起的焦虑障碍,但其神经环路机制尚不完全清楚。
基于此,2025年1月22日,暨南大学张力研究团队在Nature Communications上发表了“Treadmill exercise prevents stress-induced anxiety-like behaviors via enhancing the excitatory input from the primary motor cortex to the thalamocortical circuit”首次揭示了运动可通过增强M1-VM-Prl神经环路活动,预防慢性压力应激引起的小鼠焦虑样行为。
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在此,作者识别了一个从前运动皮层(M1)到内侧前额叶皮层(mPFC)通过丘脑腹内侧核(VM)的新路径,在雄性小鼠中发现。除了解剖学证据,离体和在体记录显示,在慢性束缚应激(CRS)小鼠模型中进行为期14天的跑步机锻炼后,M1-VM对mPFC的PrL区域的输入兴奋性增强。进一步的功能性研究表明,这一神经回路的激活对于指导CRS小鼠运动训练的抗焦虑效果既是必要的也是充分的。    
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Fig5 跑步机锻炼激活投射至PrL的丘脑腹内侧核神经元,以预防由压力引发的类似焦虑的行为

总结

该研究揭示了跑步机运动通过增强初级运动皮层到丘脑皮质环路的兴奋性输入来预防慢性压力应激引起的小鼠焦虑样行为。这一模型建立了一个此前未被识别的神经回路,该回路连接了运动区域与精神核团,并为缓解焦虑障碍提供了神经调节的新靶点。作者的研究结果为理解运动范式下连接运动与精神区域的神经回路提供了更多见解,并暗示了治疗焦虑障碍时神经调节的潜在靶点。


文章来源

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