肠癌患者后线普遍面临人的一般情况较好,但无药可治的局面。肿瘤异常血管生成和免疫逃逸是实体瘤病程发展的两大主要因素,两者互相促进构成恶性循环,促进肿瘤进展。若能开发靶向血管生成和免疫逃逸的联合疗法,将有望在肠癌临床治疗上取得疗效。
导 读
肿瘤异常血管生成和免疫逃逸共同促进肿瘤进展,同时靶向两者可产生协同抗癌效果。法米替尼是一种可抑制肿瘤血管生成的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,卡瑞利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂,通过激活患者自身的免疫系统,激活杀伤T细胞的功能,发挥控制肿瘤的作用。我们开展了探索两者联合治疗11种实体瘤疗效和安全性的多中心、篮子、II期临床研究。本文中,我们报道了结直肠癌队列的数据。
图1 图文摘要
在结直肠癌队列中,我们共入组了44例患者(30例直肠癌+14例结肠癌)。其中观察到6例完全缓解(ORR为13.6%),且全部发生在直肠癌中(故直肠癌中的ORR达到20%,6/30), 疾病稳定的患者有14例(31.8%)(图2)。中位无进展时间为3.3月,中位生存时间为10.9月(图3)。
图2 瀑布图显示法米替尼联合卡瑞丽珠单抗在晚期结直肠癌中的疗效
图3 晚期结直肠癌患者后线应用法米替尼联合卡瑞丽珠单抗的中位生存曲线图
基于安全性方面,主要的不良反应为高血压、蛋白尿。通过常规处理,可得到有效的控制,故安全性可控。
生物标志物分析方面,38例患者有MSS/MSI和肿瘤突变负荷(TMB)信息。这38例患者均为MSS/MSI-L。43例患者进行了PD-L1检测。不论是TMB还是PD-L1都与ORR无明显关系。二代测序技术检测发现TP53 (74%), APC (61%), KRAS (45%), PIK3CA (21%) 和 SMAD4 (21%)是本结直肠癌队列中的高频突变。GNAS (P=0.0565), KMT2D (P=0.0565) 和 TP53 (P=0.0854)突变发现与ORR有相关的趋势,但没有达到统计学的标准。
为什么直肠癌患者会比结肠癌患者有效呢?我们利用多色免疫荧光技术检测结直肠癌患者的免疫微环境,结合TCGA公共数据库、结直肠癌单细胞数据分析,发现相比于结肠癌,直肠癌中有更活跃的肿瘤血管生成,更少的巨噬细胞浸润和更多的耗竭T细胞。这些原因可能使得直肠癌患者比结肠癌患者对法米替尼联合卡瑞利珠单抗的应答更好。
图4 结肠癌样本中巨噬细胞数目明显高于直肠癌样本
总结与展望
我们首次报道了法米替尼联合卡瑞利珠单抗在转移性结直肠癌的临床治疗中疗效优异,安全可控,且发现该联合疗法在直肠癌中的疗效要优于在结肠癌中的疗效。在此基础上,未来可以考虑开展更大样本量的临床研究,探索法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗直肠癌的安全性和有效性。
责任编辑
徐 君 北京大学
郭 玲 中国医学科学院肿瘤医院
本文内容来自Cell Press 合作期刊 The Innovation 第六卷第一期发表的Report文章“Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study” (投稿: 2024-03-09;接收: 2024-11-26;在线刊出: 2025-01-06)。
DOI:10.1016/j.xinn.2024.100745
引用格式:Ai L., Li Q., Zhang S., et al. (2025). Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. The Innovation 6: 100745.
作者简介
刘天舒 复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任医师、教授、博士生导师,肿瘤内科主任,肿瘤预防与筛查部主任,上海市肿瘤化疗质量控制中心主任。担任中华医学会临床流行病和循证医学分会第九届委员会循证医学学组组长、中华医学会临床流行病学及循证医学分会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员等职务。作为中心研究者参与或主持300余项国际和国内的药物临床研究。
主持多项国家自然科学基金及省部级课题,研究方向聚焦于肠癌、胃癌等消化道肿瘤的免疫与代谢方面。
艾罗燕 复旦大学附属中山医院肿瘤内科主治医师;2021年度“上海市青年科技启明星”;第6届CSCO“35 under 35”“优秀青年肿瘤医生”;在Gut,NC,JITC,IJC等杂志发表SCI 多篇;主持国家自然科学基金项目2项;致力于肿瘤与免疫的临床、转化和基础研究,尤其是食管癌、肠癌等消化道肿瘤。
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期刊简介
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