2024年已接近尾声,神经科学领域在这一年中取得了诸多进展。为了回顾和展望阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的诊疗进展,我们特别邀请深圳大学附属第三医院神经内科主任朱飞奇教授,分享2024年在该领域的最新成果。
阿尔茨海默病病理特征:
从传统到多维度的演变
典型病理特征
阿尔茨海默病的传统病理特征主要包括脑内神经细胞外的老年斑(由β-淀粉样蛋白沉积而成)和细胞内的神经原纤维缠结(由tau蛋白过度磷酸化引起)。
这些特征最早由德国神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在1905年通过化学染色方法发现,并由此定义了该疾病。
然而,随着研究的深入,越来越多的病例显示,阿尔茨海默病可能与其他病理改变共存,如血管损害、脑淋巴系统损害等。
血管损害
血管损害是阿尔茨海默病常见的共患病之一,尤其是微循环障碍。研究表明,约80%的阿尔茨海默病患者合并淀粉样血管病。
此外,从动脉到毛细血管再到静脉,患者的整个血管系统都可能受损,甚至可能伴有大动脉病变。
因此,血管损害在阿尔茨海默病发病机制中的作用日益受到关注,血管活性药物在未来的治疗研发中也备受重视。
脑淋巴系统损害
近年来,研究发现阿尔茨海默病患者可能存在脑淋巴系统损害。脑的胶质淋巴系统具有运输、清除和免疫功能,其损害可能严重影响疾病的发病过程。此外,神经炎症也被认为是阿尔茨海默病发病机制中的一个重要因素,大脑中新型胶质细胞(小胶质细胞)的过度激活可能在疾病早期就已存在,并是疾病持续进展的主要因素。
其他病理改变
除了上述病理特征外,阿尔茨海默病患者还可能出现其他蛋白沉积或代谢障碍,如α-突触核蛋白和TDP-43蛋白等。
这些蛋白的沉积可能与阿尔茨海默病的发病有关,但其具体作用机制尚不明确。
病理关联与机制探索:
α-突触核蛋白与阿尔茨海默病
α-突触核蛋白(αSyn)主要与帕金森病、路易体痴呆等突触核蛋白病相关,但也参与阿尔茨海默病的病理生理过程。
路易相关病理学(LRP)主要由αSyn组成,存在于大多数尸检的阿尔茨海默病患者大脑中。轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者脑脊液中较高水平的αSyn与认知能力下降有关。
此外,Aβ斑块的无症状积累与散发性阿尔茨海默病风险受试者和常染色体显性遗传阿尔茨海默病突变携带者中较高的脑脊液αSyn水平有关。
实验证据还表明,αSyn与tau过度磷酸化、Aβ和APOEε4等位基因的病理作用相关,后者是阿尔茨海默病和路易体痴呆的主要遗传危险因素。
TDP-43:阿尔茨海默病研究的新焦点
TDP-43是一种由TARDBP基因编码的核内蛋白,参与RNA剪接、运输和稳定化,从而调节基因表达。
TDP-43的磷酸化和截短形式的细胞质包涵体是肌萎缩侧索硬化症的标志,也是额颞叶变性的一个亚群。
此外,在高达57%的阿尔茨海默病病例中发现了TDP-43包涵体,通常呈边缘分布,伴有或不伴有海马硬化。
与无病理性TDP-43的阿尔茨海默病患者相比,伴有TDP-43病理性的患者认知障碍更为严重。
此外,阿尔茨海默病最常见的遗传危险因素载脂蛋白E4(APOE4)与TDP-43病理频率增加有关。
从排除法到生物标志物:
阿尔茨海默病诊断的变革
在过去,阿尔茨海默病的诊断主要依据1984年美国国家神经病及语言障碍和卒中研究所——阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)发布的排除性诊断标准。
医生可以通过观察患者的核心症状(如记忆力减退、认知功能下降和精神行为症状)并排除其他可能的原因(如脑血管疾病)来确诊阿尔茨海默病。
自2007年引入生物标志物概念以来,生物标志物在诊断中的重要性日益凸显。2018年,美国国家老龄化研究所(NIA)和阿尔茨海默病协会(AA)确定了神经变性(ATN)诊断框架,进一步强调了生物标志物的作用。到2023-2024年,ATN框架得到了进一步完善。
新进展包括在核心生物标志物中加入反映疾病阶段分期的标志物,并增加与脑血管病相关的标志物。例如,通过磁共振成像(MRI)可以观察到脑白质高信号、血管间隙扩大等脑血管病变。此外,神经炎症标志物如新型胶质细胞的酸性蛋白(GFAP)也受到更多关注。
近期,p-tau217的血液生物标志物被发现。p-tau217对阿尔茨海默病的临床表现和进展以及相关病理变化(如淀粉样蛋白积累、tau负荷、脑萎缩等)具有高度敏感性。
其在阿尔茨海默病诊断中的敏感性和特异性均超过90%,甚至被认为优于脑脊液标志物。这意味着未来阿尔茨海默病的筛查和诊断可能变得更加简便,仅需通过血液检测即可完成。
随着技术的发展,国内已有机构推广血液标志物检测,检测费用也大幅降低,使诊断过程更加简易、便捷,具有重要的临床价值。
治疗新进展:从疾病修饰到多维度干预
近年来,阿尔茨海默病的治疗研究取得了显著进展,特别是在疾病修饰治疗方面。
疾病修饰治疗
针对β-淀粉样蛋白(Aβ)的清除是阿尔茨海默病治疗的新突破。
目前,已有两种单克隆抗体在中国获批上市:日本与美国联合研发的仑卡奈单抗(lecanemab)和美国研发的多奈单抗(donanemab)。这两种药物均基于Aβ学说,作用于Aβ的不同靶点,临床试验结果显示其具有积极疗效。
仑卡奈单抗:这是一种人源化IgG1单克隆抗体,与Aβ可溶性原纤维具有高亲和力。研究表明,仑卡奈单抗可降低早期阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白标志物,并在18个月内适度减缓认知和功能指标的下降。然而,该药物也存在一些不良反应,如脑水肿、脑出血和输液反应(如发烧、疼痛、头晕、头痛、恶心、呕吐等)。目前,仑卡奈单抗已在国内使用超过半年。
多奈单抗:这是一种针对Aβ斑块的人源化抗体,可延缓轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知和功能下降。
外科手术
外科手术也成为阿尔茨海默病治疗的新方向。双侧颈深淋巴管/结-静脉吻合术(Lymphaticovenous Anastomosis,LVA)是一种创新的显微外科手术,从患者家属的反馈来看,短期内效果较好,但长期效果尚待观察。
这一技术为阿尔茨海默病的治疗提供了新的策略,也为药物研发和发病机制研究提供了新思路。
其他治疗
脑淋巴系统在过去未被充分重视,未来有望研发针对脑淋巴系统的药物,促进大脑淋巴循环和代谢,清除有害物质。
此外,非药物治疗如物理治疗、40赫兹的光声治疗等也在国外开展。目前,国内正在研究的阿魏酸哌嗪片具有改善微循环、抗菌、抗炎和抗氧化作用,临床观察显示其对痴呆有一定疗效,相关临床试验正在进行中。
突破早期诊断与治疗,迈向可防可控的未来
阿尔茨海默病的就诊率仍然较低,尤其是早期诊断和治疗方面,与疾病的发病机制和现状不匹配。因此,强调早诊早治的重要性至关重要。
随着科技的进步,新型诊断方法(如特异性较高的血液标志物)不断涌现。如果这些标志物能够广泛应用且价格合理,将有望解决阿尔茨海默病早期诊断的问题。
然而,早期诊断仅是第一步,早期治疗同样关键。目前,一些能够修饰阿尔茨海默病进程的药物(如仑卡奈单抗)已出现。
未来,这些药物可能在轻度认知障碍或主观认知功能减退阶段就开始使用。例如,仑卡奈单抗的皮下注射剂已在美国申请上市,有望获得FDA批准。一旦上市,患者可在临床前阶段或痴呆早期在家中自行注射,通过清除脑部淀粉样蛋白,延缓或避免阿尔茨海默病的发生。
这将是一个重要的发展方向,类似于预防动脉粥样硬化。如果能在早期通过药物降低胆固醇,动脉粥样硬化的发生和发展就能得到显著控制。同样,如果能在早期对阿尔茨海默病进行预防和治疗,该疾病有望成为一种可预防和治疗的慢性疾病。
专家简介
朱飞奇教授
编辑 | 麦麦
审核 | 梓霖