产ESBLs耐药菌检出率居高不下,敲响多药耐药警钟

医师报讯(融媒体记者 裘佳 黄玲玲)产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目菌(ESBLs-PE)是当前全球面临的重要耐药问题之一,其最重要的耐药机制是产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs),检出率稳居多重耐药菌前列。WHO于2024年发布了《细菌类重点病原体目录》的更新,将三代头孢菌素耐药肠杆菌目细菌列为关键优先级细菌,并由2017年的第三位升至第二位。


产ESBLs肠杆菌目细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题。为此,本期专家访谈邀请到北京协和医学院临床检验诊断学系主任徐英春教授、复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长胡付品教授、中国医科大学附属第一医院感染病科陈佰义教授、北京医院药学部主任金鹏飞教授就“ESBLs流行病学及诊疗方案”带来深度分享。


徐英春



产超广谱β内酰胺酶耐药菌检出率近50%,不容忽视



耐药问题已成为全世界非常关注的话题。《柳叶刀》发布的一项全球性抗生素耐药性分析结果显示,如果按照现在的速度,到2050年,预计将有超3900万人死于抗生素耐药性感染,其中191万人直接死亡,另有822万人将因耐药性相关疾病而失去生命,是非常重要的人类健康威胁。


为应对这种全球的微生物耐药危机,世界卫生组织在2024年更新了重要病原体清单。重点谈及关于耐药菌株重要级别的分类,其中产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目菌、碳青霉烯耐药肠杆菌目菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌等,都列为优先级需要关注的细菌。”徐英春教授介绍,ESBLs-PE的检出率呈上升趋势,能达到48.9%,远高于碳青霉烯耐药大肠埃希菌(1.7%),达到近28倍以上。这就说明在关注碳青霉烯耐药的同时,一定要关注这种三代头孢菌素耐药的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。


针对严峻的耐药形势,2024年9月,刚刚结束的第79届联合国抗微生物耐药性问题高级别会议中,世界各国领导、不同部门通过了一项政治宣言,承诺到2030年将全球耐药导致的每年约490万的死亡人数减少10%。我国在近10多年来也给予了强大的政策支持,提升合理用药水平,同时也加强了抗菌药的管理力度。为应对ESBLs-PE,国家制定了相关政策和指南,如在2023年出版了《国家抗微生物药治疗指南(第3版)》等。


“近期我们也在推出《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》更新版,由国家卫生健康委抗菌药物临床应用和耐药评价专家委员会、中华医学会细菌感染与耐药防治分会、中国医药教育协会感染疾病专业委员会联合制定,预计在2025年上半年发布。共识进一步明确ESBLs-PE在感染病原体中的地位,明确根据病情程度采取分层级治疗策略,同时要加强医院内感染防控,是多维度、多学科针对ESBLs-PE防诊治的专家观点,非常有临床指导意义。”徐教授说。


胡付品



感控关口前移 加强对产ESBLs细菌耐药性的重视!



胡付品教授指出,CHINET中国细菌耐药监测网(www.chinets.com)自2005年开始监测以来,我国临床分离的肠杆菌目细菌(主要指大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌)对第三代头孢菌素如头孢曲松或头孢噻肟的耐药率已连续20年居高不下,尤其是重症监护室(ICU)患者分离的菌株,产超广谱β-内酰胺酶(Extended-spectrum b-lactamases, ESBLs)的检出率可能更高,且检出率均高于耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌(Carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE)。产ESBLs菌株所致感染及其对抗菌药物的耐药现状,已成为当前全球关注的重大问题。

为何产ESBLs菌株的检出率比CRE更高?这与肠杆菌目细菌的耐药机制及传播方式相关。肠杆菌目细菌最重要的耐药机制是产生b-内酰胺酶,尤其是ESBLs和碳青霉烯酶。由于位于质粒上的ESBLs基因可通过基因水平迁移将耐药性在菌种内或菌种间传播扩散,如大肠埃希菌之间传播或大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌之间传播,此外,产ESBL细菌也可通过整合子捕捉、整合多种耐药基因,或发生基因突变,导致多重耐药性,最终导致临床抗感染治疗失败。药敏试验结果显示,产ESBL细菌除对青霉素类、头孢菌素类、单酰环素类等β-内酰胺类抗菌药物耐药外,还可对其他临床常用抗菌药物产生耐药性,如氟喹诺酮类和氨基糖苷类等抗菌药物。

胡付品认为“尽管患者确实曾检测出ESBL,但目前的报告单上却很少体现,这对于此类耐药菌株的感染预防控制不利。”未来,需加强对产ESBL感染危害相关方面知识的宣传教育、提高重视度以促进抗菌药物的合理使用。此外,还应做好产ESBL细菌的医院感染控制。产ESBL菌株所致感染的治疗,往往需要更高级别具有更强抗菌活性的抗菌药物,这些药物的使用将可能导致细菌发生再次突变或获得外源耐药质粒,从而出现耐药性更强的细菌,如CRE。

遏制细菌耐药历来是我国政府的重点工作之一,包括自1985年就开始启动了细菌耐药监测工作,先后两次发布遏制微生物耐药国家行动计划,希望通过多个部门的沟通与合作,逐步攻克耐药难题,挽救感染患者生命。


陈佰义



合理用药是减少抗菌药物选择压力延缓耐药的关键



“无论哪种细菌,其耐药的发生发展主要源于两个方面:一是抗菌药物的选择压力;二是医院感染控制措施不能落实到位导致耐药菌的克隆播散。革兰阴性菌耐药发生发展有两个标志性事件,其中之一是伴随三代头孢菌素的广泛使用肠杆菌菌目细菌通过产生ESBLs介导的多重耐药。ESBLs介导的多耐药的发生发展必然使得碳青霉烯为代表的针对多耐药的广谱、超广谱抗菌药物临床广泛使用,肠杆菌目细菌进入广泛耐药时代,即第二个标志性事件。需要指出的是,不是只有碳青霉烯类药物的使用会导致CRE出现,而是所有抗菌药物使用都会推动CRE的发展”陈佰义教授表示。


陈教授认为,耐药菌的防控主要涉及三个内容,即防产生、治感染、控传播。防产生即真正做到临床上合理使用任何一类抗菌药物,减少任何一类抗菌药物的选择压力,从而延缓抗菌药物耐药的发生发展。治感染就是一旦出现耐药菌感染,临床上要选择恰如其分的手段来应对。控传播关键在于感控措施如何真正落地。


“近年来CRE为代表的碳青霉烯耐药问题受到高度关注,但ESBLs-PE仍是需要特别关注”。一方面,我国ESBLs-PE发生率远超过CRE;另一方面,有效治疗ESBLs-PE感染是阻止其进一步突变的重要手段。可见,ESBL和CRE是上下游相互影响的过程,两个环节没有孰重孰轻、更不能顾此失彼。“碳青霉素耐药的出现并没有改变其在ESBL-PE重症感染的最佳治疗地位;但同时要强调最佳治疗并不意味着是唯一选择,临床实践中要结合感染部位和病情严重性个体化应对,争取治疗多样化,减少碳青霉烯选择压力。”陈教授强调。


金鹏飞



据药物特性、患者特征、感染严重程度分层治疗



“ESBLs-PE种类繁多,对青霉素、头孢菌素(包括三代头孢)以及氨曲南等单酰胺环类抗菌药物均耐药,产生的酶能水解药物导致抗菌作用失效。因此,针对这类感染的治疗往往需要分层管理,根据药物特性、患者的危险因素、感染的严重程度进行分层治疗。”作为临床药学专家,金鹏飞教授分析了从药学角度理解的“分层治疗”。


金教授表示,一般轻中度感染可采用酶抑制剂进行抗菌预防,如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等;但对于高危患者,如有重症感染、医院获得性感染、粒缺伴发热、血流感染、颅内感染、重度腹腔或尿路感染,或者需要覆盖一些非发酵菌的呼吸系统感染,以及一些特殊人群,如老年人,尽量要用强度更大的抗菌药物,目前临床上往往会选择碳青霉烯类药物进行治疗。“老年人免疫衰老导致对有些免疫应激反应较弱,年轻人感染可能很快有发烧或其他症状,老年人免疫反应却没那么快,加之老年人认知上的迟缓,反映的症状就不那么重,往往导致一些感染问题不易被发现,因此我们有时候把老年人叫‘沉默的病人’,对于老年人感染的评估和用药要额外关注。”金教授说。


药物的选择上要根据药物特性,包括抗菌谱、药物的作用机制、PK/PD特征进行选择。如时间依赖型药物,每天要给足够次数保持体内血药浓度维持在较高水平;浓度依赖性药物需一次给足剂量,24h保持良好的抗菌效果;长抗生素后效应的时间依赖性药物,如万古霉素等需根据其特性来确定给药剂量和给药间隔。有时不同机制药物联用效果较好,能快速控制相关感染,不易诱发耐药。


对于个体来说,肝肾功能不好或有其他问题者需注意是否有禁忌症或与其他药物的相互作用,儿童要考虑是否涉及骨骼发育等影响,实现个体化用药。尽量做到用药过程中开展治疗药物监测来指导合理用药。


排版:晓敏

编辑:裘佳 黄玲玲