导 读
海洋哺乳动物主要包括鲸类、鳍足类和海牛类，虽然进化轨迹不同，但进化出相似的形态与生理特征以适应水生生境，如流线型体型、增厚的皮下脂肪、桨状附肢以及与复杂社会结构和大脑发育相关的高级认知能力。因此，海洋哺乳动物是研究次生性水生适应以及趋同演化的良好模型。然而，前期基于线性基因组序列分析发现趋同演化印记较少，这表明分子趋同可能发生在基因组其他区域。本研究基于高通量染色质构象捕获技术（High-throughput chromosome conformation capture，Hi-C）重建了鲸类（瓶鼻海豚Tursiops truncatus）、鳍足类（斑海豹Phoca largha）及其近缘的两种陆生动物（猪獾和山羊Capra hircus）的高分辨率三维基因组（three-dimensional genomics）图谱。联合多组学分析筛选了海洋哺乳动物趋同的基因组结构变异（Structural Variations,SVs）、保守的非编元件（conserved non-coding elements，CNEs）、染色质拓扑结构域（topologically associating domain，TAD）以及氨基酸突变等，并基于进化发育学对筛选的候选基因或调控区开展体内外功能验证，从多个层次揭示了海洋哺乳动物趋同演化机制。
图1 图文摘要
本研究分别从头组装了瓶鼻海豚、斑海豹及其近亲猪獾的高质量染色体水平基因组，重建了瓶鼻海豚、斑海豹及其近缘的两种陆生动物（猪獾Arctonyx collaris和山羊Capra hircus）的三维基因组图谱。从多个层次揭示了海洋哺乳动物次生性水生适应的趋同演化机制。研究结果如下：
1）脂肪层增厚：海洋哺乳动物厚厚的脂肪层有利于体温调节和能量储存。研究发现APPL1基因在鲸类、海牛类和四种生活在较冷水域的鳍足类中具有趋同氨基酸突变（P378L）。体外实验发现，过表达APPL1P378L可显著增加脂质积累（图2 A-D）。脂肪代谢基因结构变异也发生了适应性改变。比如，在近缘的陆生哺乳动物中山羊和猪獾中，DNAJB3和MROH2A在同一个染色质拓扑结构域（topologically associating domains，TAD）内，但在鲸类和鳍足类中，一个共线性区块 break 6479破坏了三维基因组结构，使两个基因位于不同的TAD（图3），可能使启动子与增强子隔绝开来，阻止了相互作用，从而导致脂肪代谢基因表达失调，有利于增厚脂肪层的形成。
2）长寿与抗癌：海洋哺乳动物（特别是鲸类）进化出巨大体型和长寿特征，且患癌率非常低。在鲸类和鳍足类中检测到碱基切除修复途径中的关键基因NEIL1关键功能域中共享一个激进的氨基酸突变（E71G）。Edu细胞增殖实验证实该突变显著降低癌细胞增殖，提示海洋哺乳动物趋同的氨基酸突变可显著提高 DNA 修复效率，有助于抗癌与长寿（图2 E-H）。我们发现共线性区块Break 1154的插入影响癌症相关基因TAD位置的排布。山羊和猪獾FAM43B和MUL1位于同一TAD内部，而海豚和海豹的FAM43B基因位于TAD边界。鉴于FAM43B基因的过表达可抑制肿瘤细胞的生长和增殖，推测该基因区域附近 3D结构的改变可能和鲸类患癌率低有关（图3）。
图2 脂肪代谢和抑癌相关基因的趋同氨基酸突变
图3 基因组三维结构变异调控脂肪代谢和癌症相关基因等表达模式
3）后肢退化：为适应水中快速游泳，海洋哺乳动物后肢截短或退化，前肢进化为鳍状肢。研究鉴定了48个海洋哺乳动物特异的加速进化的保守非编码元件（Conserved Noncoding Elements，CNEs)，随机选取10个检测发现80%具有潜在的调控活性。其中，趋同加速进化的CNE300在鲸类中具有12 bp特异缺失。荧光素酶报告实验证实鲸类快速进化的CNE300调控活性降低，CNE300与其潜在的调控基因NKX3-2在同一个TAD内，而附肢发育重要基因NKX3-2是SHH信号通路的下游基因，前期研究发现鲸类后肢退化与SHH终止表达有关，因此推测鲸类CNE300特异缺失与SHH表达减少协同作用使其后肢退化（图4）。另外，在后肢芽发育过程中TBX4表达所必需的一个调控元件——HLEA（hindlimb enhancer A）中，发现了四种鲸类特有的缺失，我们构建了一个CRISPR-Cas9编辑的小鼠，显示鲸类特有HLEA缺失可能在鲸类后肢退化中发挥重要作用（图4）。
4）高级认知能力：鲸类和鳍足类具有高度复杂的社会性和认知能力。本研究揭示了海洋哺乳动物谱系中调控神经元发育相关基因的338个CNEs发生加速进化。此外，在鲸类和鳍足类的TAD内均发现了多个结构变异，可能影响神经元发育相关基因（如NUP153和ID4）以及树突形成和发育基因（CAP2）的表达模式（图5）。以上CNEs和结构变异的进化改变可能构成了海洋哺乳动物高级认知能力和复杂社交行为的遗传基础。
图4 肢体发育相关调控元件的遗传变异
图5 神经发育相关结构变异的趋同改变
总结与展望
趋同演化是进化生物学的核心问题之一。海洋哺乳动物是研究趋同演化的良好模型。新兴的三维基因组学为趋同演化的研究提供了新的机遇。本研究通过重建三维基因组、多组学联合分析以及进化发育学系统揭示了基因空间调控网络在脂肪层增厚、抗癌、附肢与神经发育方面的趋同演化机制。以上研究结果为人类肥胖、癌症以及神经等疾病的预防和治疗提供新启迪。
责任编辑
钟振晖 四川大学
林 俊 苏州大学
本文内容来自Cell Press 合作期刊The Innovation 第六卷第三期发表的Report文章“Multi-level genomic convergence of secondary aquatic adaptation in marine mammals” (投稿: 2024-06-18；接收: 2025-01-01；在线刊出: 2025-01-01)。
DOI：10.1016/j.xinn.2025.100798
引用格式：Xu S., Shan L., Tian R., et al. (2025). Multi-level genomic convergence of secondary aquatic adaptation in marine mammals. The Innovation 6: 100798.
作者简介
徐士霞（第一作者&通讯作者) 南京师范大学生命科学学院教授、博士生导师、江苏省高校“青蓝工程”中青年学术带头人、教育部首批全国高校黄大年式教师团队和江苏省“十佳研究生导师团队” 骨干成员。长期从事哺乳动物（特别是海洋哺乳动物）适应性进化研究，主要基于进化基因组学、发育学以及基因编辑等方法探究次生性水生适应过程中的低氧潜水、单半球慢波睡眠、长寿和抗癌等方面的分子机制。以第一作者和通讯作者已在Molecular Biology and Evolution、Nature Communations、the Innovation等期刊发表论文45篇。主持/完成国家自然科学基金项目5项，重点研发计划课题和子课题各1项，省部级项目5项。主要学术兼职有：中国动物学会理事、中国动物学会生物进化理论专业委员会常务委员兼秘书长、江苏省动物学会常务理事兼秘书长、兽类学分会常务理事兼副秘书长。同时担任wildlife letter副主编，Integrative zoology编辑、兽类学报编委、国内外动物学和进化生物学相关期刊的审稿人。http://sky.njnu.edu.cn/info/1485/25601.htm
杨光（通讯作者） 南京师范大学生命科学学院教授、博士生导师、国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”奖励计划特聘教授、国家重点学科首席学科带头人、江苏省长江中下游流域生物多样性保护与利用重点实验室主任。围绕海洋哺乳动物的多样性、起源与进化历史、次生性水生适应机制与进化医学资源挖掘、濒危机制与保护对策等，有长期和系统的工作积累。先后主持国家杰出青年科学基金1个、国家重点研发计划项目1个、国家重点研发计划课题2个、国家自然科学基金重点项目3个、其它国家级和省部级、横向课题60多项。在Nature Communications、Systematic Biology、Molecular Biology and Evolution和The Innovation等著名或主流SCI刊物发表通讯作者论文150余篇，主编或参编专著8部。http://sky.njnu.edu.cn/info/1485/25641.htm
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