1.美国伦斯勒理工学院的研究发现,人体内部的生物钟对大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)聚集体的清除起着关键作用。
2.研究结果显示,Aβ42的吞噬过程明显地随着昼夜节律波动,在特定的时间点达到高峰。
3.科学家们进一步分析了巨噬细胞中的转录组和蛋白质组数据,发现负责合成蛋白聚糖(PGs)如HSPGs和CSPGs的基因表现出显著的日周期性波动。
4.然而,当HSPG和CSPG水平处于高位时,Aβ42的吞噬作用反而降低;反之亦然。
5.保持良好的睡眠习惯对于维护大脑健康至关重要,有助于减少阿尔茨海默病的风险。
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01
2022年发表在《PLOS 遗传学》上的一项研究揭示了昼夜节律与阿尔茨海默病(AD)发病机制之间的重要联系。这项由美国伦斯勒理工学院研究人员主导的研究指出,人体内部的生物钟不仅影响我们的日常作息,还对大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)聚集体的清除起着关键作用,而这些聚集体正是导致阿尔茨海默病的关键因素。
为了探索昼夜节律如何影响Aβ42的清除,研究人员选择了骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs),这类免疫细胞在清理Aβ方面扮演着重要角色。他们使用了一种特殊的Per2::Luc C57BL/6J小鼠模型,该模型经过基因改造,可以表达一种发光蛋白以追踪昼夜节律的变化。通过这种方法,研究人员能够监测巨噬细胞在24小时内对Aβ42的吞噬活动,即它们如何“吃掉”并处理这些有害的蛋白质聚集体。
研究结果显示,Aβ42的吞噬过程明显地随着昼夜节律波动,在特定的时间点达到高峰,这与昼夜节律基因PER2的活跃时期相吻合。当实验转向缺乏正常昼夜节律机制的小鼠(Per1-/-Per2-/-敲除小鼠)时,其巨噬细胞完全失去了有节奏地清除Aβ42的能力,证明了昼夜节律对于Aβ42清除的重要性。
02
科学家们进一步分析了巨噬细胞中的转录组和蛋白质组数据。虽然许多参与吞噬作用的基因在转录层面显示出了昼夜性的变化,但在蛋白质水平上,只有那些负责合成蛋白聚糖(PGs)如HSPGs和CSPGs的基因表现出显著的日周期性波动。这些蛋白聚糖能够与Aβ42结合,并且影响其被清除的速度。
研究团队观察到,涉及HSPGs和CSPGs合成的酶类活性也呈现出明显的昼夜节律,导致巨噬细胞内的HSPG和CSPG浓度每日起伏。有趣的是,当HSPG和CSPG水平处于高位时,Aβ42的吞噬作用反而降低;反之亦然。为了验证这一点,研究人员使用液相色谱-串联质谱技术测量了24小时内BMDMs中这两种蛋白聚糖的水平,结果证实了它们确实存在昼夜节律,而且与Aβ42吞噬高峰呈相反趋势。
这项研究为昼夜节律如何调节大脑中β淀粉样蛋白的清除提供了强有力的证据。它表明,保持良好的睡眠模式和健康的昼夜节律可能有助于减少阿尔茨海默病的风险。此外,研究还提出了一个潜在的治疗方向:通过调整HSPG/CSPG水平来促进Aβ42的有效清除,从而对抗阿尔茨海默病的发展。
与此同时,2024年英国伦敦大学学院的研究团队在《自然》杂志上发表的研究,探讨了所需的睡眠量(即所谓的“睡眠压力”)对斑马鱼单个神经元中突触数量的直接影响。这项研究支持了突触稳态假说(SHY),即睡眠有助于大脑从觉醒期后的兴奋状态恢复正常,期间突触会经历增强和数量上的变化。
研究的重点放在斑马鱼的视顶盖区域,这是一个位于中脑、负责处理视觉信息并整合其他感官输入的部分。研究人员注意到,视顶盖神经元上的突触数量在白天(觉醒期)增加,而在夜晚(睡眠期)减少。即使在持续光照条件下,这种变化也显著减弱,表明生物钟在调节睡眠-觉醒周期及随后的突触动态方面起着关键作用。
03
熬夜已成为许多现代人的生活习惯,无论是出于工作加班、娱乐放松还是其他原因,长期熬夜无疑会对人体健康,尤其是大脑功能产生显著影响。上述两项研究表明,睡眠不足不仅会影响神经元之间的突触数量,还会干扰昼夜节律对β淀粉样蛋白(Aβ)聚集体的清除作用。这种损伤不仅使我们在第二天感到头脑昏沉、反应迟钝,更在长远上增加了阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病几率。因此,维持良好的睡眠习惯对于维护大脑健康至关重要。
参考
Clark, Gretchen T., et al. "Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates." PLoS Genetics 18.2 (2022): e1009994.
Suppermpool, Anya, et al. "Sleep pressure modulates single-neuron synapse number in zebrafish." Nature (2024): 1-7.