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Cell Discov︱北京大学陈雷课题组报道乙肝病毒表面抗原二聚体的形成机制

乙型肝炎病毒HBV)感染可导致慢性乙型肝炎,显著增加多种肝脏疾病的风险。根据世界卫生组织的估计,2019年全球约有2.96亿人患有慢性乙型肝炎,新增感染人数达到150万。此外,2019年因乙型肝炎导致的死亡人数约为82万,主要原因是慢性乙肝引发的肝硬化和肝细胞癌[1]

HBV是一种包膜病毒,其包膜上唯一的蛋白质为乙肝表面抗原(HBsAg),分为三种亚型:大(L-HBsAg)、中(M-HBsAg)和小(S-HBsAg)。S-HBsAg区域是三者共有的部分,包含重要的跨膜结构域、胞浆环(CYL)和胞外的免疫原性抗原环(AGL)。感染的肝细胞不仅产生具有感染性的Dane病毒颗粒,还生成不具感染性的亚病毒颗粒(SVP),后者被认为是HBV逃避宿主免疫反应的重要机制[1]

尽管HBsAg作为HBV的重要标志物早在上世纪六十年代就已被发现,其结构直到最近才得到解析。2022年,宾夕法尼亚大学的研究团队首次报道了22 nm直径的HBV球状SVP的整体结构,分辨率为6.3 Å [3],并发现HBsAg二聚体是SVP最基本的结构单元。饶子和院士研究团队经过不懈努力,于2024年报道了另一种直径28 nmHBV球状SVP结构,并通过数据处理将单个HBsAg二聚体的整体分辨率提升到3.7 Å [4]但仍未能详细观察SVPHBsAg二聚体的相互作用。HBsAg二聚体是HBsAg的基本功能形式,深入研究其组装机制具有重要的科学意义。

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研究团队利用哺乳动物表达系统异源表达M-HBsAg,通过纯化获得自发组装的SVP颗粒,并进行冷冻电镜数据收集与处理,最终获得了非对称重构下分辨率为4.7 Å的整体电子密度图。分析显示,HBsAg二聚体的进一步寡聚化具有C3C4C2对称性,形成伪正八面体的SVP

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1 SVP整体结构,虚线表示不同对称性的寡聚体。

进一步的数据分析使得HBsAg二聚体的结构分辨率提升至3.60 Å,重新划分了跨膜区的螺旋结构,并揭示了两个亚基的相互作用,通过疏水相互作用和氢键形成稳固的二聚体结构。同时,胞浆环首次展现出锌指结构域,作者的功能实验表明该结构域对HBsAg的成熟具有重要作用。

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2 HBsAg二聚体结构

文章结论与讨论,启发与展望

综上所述,该研究从原子水平揭示了HBsAg二聚体的形成机制,为深入理解SVP的组装过程及其在乙型肝炎疫苗开发中的应用提供了重要参考。


北京大学未来技术学院博士生何潇为本文第一作者,陈雷实验室博士后康云路和博士生陶薇羽徐家璇刘啸宇也参与了本项研究。该工作的冷冻电镜样品制备、筛选和采集在北京大学电镜室、生科院冷冻电镜平台完成,得到了李雪梅郭振玺秦昌东裴霞惠小娟王国鹏等人的帮助。该项目的数据处理得到了北大-清华生命科学联合中心北极星高性能计算平台及未名超算平台的硬件和技术支持。

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本文来源生命科学联合中心

本期编辑︱hantavirus

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