意想不到的突变来源!《自然》刷新认知:DNA损伤可以持续数年

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1.《自然》期刊发表的研究发现,某些形式的DNA损伤会持续存在数天、数月,甚至长达数年,可能导致癌症发展。

2.研究人员在血液、肝脏和支气管上皮组织的人类干细胞“家谱”中发现,有些突变源自持续未被修复的DNA损伤。

3.在造血干细胞中,约有15%~20%的突变来自这种长时间持续的DNA损伤,损伤平均持续2~3年。

4.由于每次细胞分裂时,DNA复制过程中试图读取损伤都可能有不同的误读,单一的损伤处就可能引入不同的突变,增加致癌突变的可能性。

5.该发现为理解癌症发展带来了新认知,未来可能设计出更有效的干预方法减少或消除致癌突变。

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接触环境中的破坏性因素(比如紫外线、烟草),以及细胞内发生的生物化学反应,都会导致我们细胞内的DNA分子受到损伤。事实上,DNA受损的频率非常高,在任意时刻每个细胞都有数千个独立的DNA损伤。这些损伤如果不能及时得到修复,经过细胞分裂会导致基因序列被误读和复制,变成永久性的错误,也就是遗传突变,从而可能导致癌症的发展。


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幸运的是,细胞早已演化出多种DNA修复机制,可以识别并快速修复DNA。根据先前的研究,DNA修复的效率意味着大多数已知类型的DNA损伤只有几分钟到几小时的半衰期


然而,顶尖学术期刊《自然》新近发表的一项研究刷新了我们对DNA损伤持续时间的认识。这项研究发现,某些形式的DNA损伤会设法逃避修复机制,持续存在数天、数月,甚至长达数年。由于这些DNA损伤会经历多轮细胞分裂,意味着很可能由此产生致癌突变。这些意想不到的遗传突变模式,为理解癌症发展带来了新认知。


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在这项研究中,英国惠康桑格研究所主导的科研团队利用了来自89个供体的单细胞测序数据,根据细胞之间共享的突变模式,追溯细胞之间的关系,为同属一种组织类型的细胞构建“家谱”。最终通过大规模数据分析,研究人员在血液、肝脏和支气管上皮组织的人类干细胞“家谱”中发现,有些突变源自持续未被修复的DNA损伤。


这一现象在造血干细胞中尤为明显,约有15%~20%的突变来自这种长时间持续的DNA损伤,损伤平均持续2~3年。研究者解释,由于每次细胞分裂时,DNA复制过程中试图读取损伤都可能有不同的误读,单一的损伤处就可能引入不同的突变,这就意味着产生致癌突变的可能性大大增加。根据作者的估计,造血干细胞在任意时刻都有大约8个这样的损伤,每次细胞分裂时有4个损伤会产生突变


此外,研究人员观察到在吸烟或接触化疗的供体中,持续性DNA损伤的发生率更高,具有独特的突变特征,表明这类损伤可能由外源性诱变剂引起。


论文通讯作者Peter Campbell博士指出,这些发现与科学家过去对如何产生突变的看法不尽相同,范式的转变为思考突变的产生方式带来了新维度。随着研究人员更好地理解突变的原因和机制,将来可能设计出更有效的干预方法减少或消除致癌突变。


参考资料:
[1] Michael Spencer Chapman et al., Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08423-8
[2] DNA damage can last unrepaired for years, changing our view of mutations. Retrieved Jan. 17, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1070418

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