一文梳理:NTRK 融合结直肠癌的诊治进展

结直肠癌(CRC)是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。随着基因组学的发展,越来越多的分子标志物被发现与结直肠癌的发生和发展密切相关。其中,神经生长因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合作为一种新兴的生物标志物,逐渐引起了研究者的关注。NTRK 基因融合被认为是多种癌症中的致癌驱动因素,尽管在结直肠癌中的发生率较低,但其临床意义不容忽视。研究表明,结直肠癌患者中 NTRK 基因融合与高肿瘤突变负担(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)相关,这可能为个体化治疗提供新的策略[1,2]


近年来,针对 NTRK 融合的靶向治疗药物,如拉罗替尼和恩曲替尼,已在多种肿瘤中显示出优于传统化疗的疗效[3,4]。然而,由于 NTRK 融合在结直肠癌中的发生率较低,相关的临床研究仍较为有限。因此,深入探讨 NTRK 融合在结直肠癌中的作用及其临床应用价值,具有重要的学术和临床意义。


01


NTRK 基因及其融合机制


    
01
NTRK 基因的结构与功能
 

NTRK 基因家族包括 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3,分别编码三种神经生长因子受体:TrkA、TrkB 和 TrkC。这些受体在神经系统的发育和功能中发挥着重要作用,参与细胞的增殖、分化和生存等生物过程。NTRK 基因的一个显著结构特点是其包含一个酪氨酸激酶结构域,该结构域在细胞信号转导中起着关键作用。NTRK 基因的表达水平和功能异常与多种肿瘤的发生密切相关,如结直肠癌、乳腺癌和神经胶质瘤等[1,5]。研究表明,NTRK 基因的突变和重排可以导致其编码的受体持续激活,从而促进肿瘤的发生和发展。这些变异不仅影响受体的信号转导功能,还可能导致肿瘤细胞对治疗的耐药性增加。因此,NTRK 基因的研究在肿瘤的诊断和治疗中具有重要意义。


图片
图 1. NTRK 基因编码受体信号转导通路示意图
 
02
NTRK 变异的类型与发生机制

NTRK 基因的变异主要包括基因重排和点突变。基因重排通常会导致 NTRK 与其他基因融合,形成融合基因,这些融合基因编码的蛋白质具有异常的激酶活性,成为肿瘤的驱动因子。在结直肠癌中,虽然 NTRK 基因的融合事件相对少见,但其存在与肿瘤的微卫星不稳定性和高 TMB 有着关联[4,6]。此外,NTRK 基因的点突变也与某些类型的白血病相关,这些突变可能通过改变受体的结构和功能,增强信号转导能力,从而促进肿瘤细胞的生存和增殖[7,8]。研究还发现 NTRK 融合与其他肿瘤驱动基因的突变通常表现出互斥关系,在结直肠癌中,NTRK 融合与 RAS/BRAF 突变几乎总是互不重叠[1]。这种变异的特异性和复杂性为 NTRK 作为治疗靶点的潜力提供了新的视角,尤其是在制定个体化治疗策略时。

02


NTRK 基因融合与结直肠癌


    
01
NTRK 融合在结直肠癌的发生率
 
一项对 2519 例结肠和直肠肿瘤的基因组分析显示,NTRK 融合结直肠癌的发生率约为 0.7%[1];另一项研究则显示,在 1012 例日本结直肠癌样本中,仅发现 2 例(0.2%)为 NTRK 融合阳性[9]。虽然在 CRC 中 NTRK 基因融合的发生率较低,但在 MSI-H CRC 患者中更常见(1%~5%)[13]。此外,研究者们还发现 NTRK 基因融合可在包含 MSH2/MLH1 突变的结直肠癌中富集,尤其按 MSI 状态分层时,NTRK 基因融合的发生率在 MSI-H CRC 中显著增加(MSI-H 5% vs. MSS 0.4%)[13-18]

02
NTRK 融合与结直肠癌亚型的关系

NTRK 融合在结直肠癌的不同亚型中表现出不同分布。研究发现,NTRK 基因融合通常与其他致癌基因突变(如 KRAS 和 BRAF)呈现互斥关系,这意味着 NTRK 融合结直肠癌患者通常不同时携带这些常见的致癌突变[1]NTRK 融合结直肠癌患者的肿瘤常常表现出较高的 TMB 和微卫星不稳定性,这可能影响他们对免疫检查点抑制剂的反应[1]。因此,NTRK 融合不仅是结直肠癌的重要生物标志物,也可能为个体化治疗提供新的方向。

03


NTRK 融合的检测方法


    
01
组织活检与液体活检的比较
 
NTRK 融合的检测方法主要包括组织活检和液体活检。组织活检通常通过提取肿瘤组织样本进行基因组分析,能够直接提供肿瘤细胞的信息,从而准确识别 NTRK 基因重排。然而,组织活检具有一定的局限性,例如其侵入性和对患者的负担,此外在某些情况下,肿瘤样本可能无法提供足够的细胞量进行分析。同时,组织样本可能存在肿瘤异质性,导致检测结果的代表性不足。

相比之下,液体活检通过分析血液或其他体液中的循环肿瘤 DNA(ctDNA)提供了一种非侵入性的替代方案。液体活检能够实时反映肿瘤的动态变化,适合于监测疾病进展和治疗反应。研究表明,液体活检在 NTRK 融合检测中表现出良好的敏感性和特异性,尤其适用于无法进行组织活检的患者[6]。然而,液体活检也有其局限性,比如可能会漏检低丰度的突变。因此,结合组织活检和液体活检的检测策略,可以提高 NTRK 突变的检出率,为患者提供更全面的诊断信息。
   
02
分子检测技术的进展
 
分子检测技术在 NTRK 融合的识别方面取得了显著进展,主要包括二代测序(NGS)、反转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组化(IHC)等方法。NGS 技术能够同时检测多个基因的突变和重排,具有高通量和高灵敏度的优点,适合复杂肿瘤样本的分析。研究表明,NGS 在检测 NTRK 融合方面的准确性较高,能够识别多种 NTRK 融合类型[2]。RT-PCR 则专注于特定的 NTRK 重排,能够快速提供结果,适合临床应用。免疫组化技术通过检测 TRK 蛋白的表达,为 NTRK 融合的初步筛查提供了一种快速且经济的方法,但其特异性相对较低,因此需要后续的分子确认[4]。随着技术的不断进步,结合使用这些分子检测方法将为 NTRK 突变的检测提供更加全面和精准的解决方案,从而推动个体化治疗的实施。

04


NTRK 融合治疗现状与未来


    
01
靶向治疗现状
 
NTRK 基因融合被认为是多种癌症的重要致癌驱动因素,尤其是在结直肠癌(CRC)中。针对 NTRK 融合的靶向治疗已经取得了显著进展,目前已批准的 NTRK 抑制剂主要包括拉罗替尼和恩曲替尼。在 2024 ASCO GI 大会上,一项关于「替尼在 TRK 融合胃肠道肿瘤中的有效性和安全性」的临床研究更新了数据,其中 CRC 患者的客观缓解率(ORR)为 44%(95%CI:24-63)、24 周疾病控制率(DCR)为 56%(95%CI:35-76)。中位至缓解时间为 1.8 个月(范围:1.7~11.1 个月),治疗持续时间从 0 个月到 56+ 个月不等。在次要终点方面,CRC 患者的中位缓解持续时间(DoR)为 27.3 个月(95%CI:5.6-NE);中位无进展生存期(PFS)为 7.4 个月(95%CI:5.5-NE);中位总生存期(OS)为 29.4 个月(95%CI:6.8-NE)。值得注意的是,DoR、PFS 和 OS 数据均在 MSI-H 患者中更优。

表 1. 目前已获批适应症的 NTRK 抑制剂
图片
  
02
NTRK 融合与免疫治疗
 
随着免疫治疗的快速发展,研究者们开始探索 NTRK 抑制剂与免疫治疗结合的潜力。研究显示,NTRK 基因融合的肿瘤通常伴随高 TMB 和微卫星不稳定,这两者可能成为免疫检查点抑制剂有效性的预测因子[1]。在一项研究中,NTRK 融合阳性的结直肠癌患者的 TMB 中位数达到 53 mut/MB,这可能使他们对免疫治疗的反应更为良好[6]。此外,NTRK 融合可能与其他免疫治疗靶点相互作用,进一步影响治疗效果。因此,未来的研究应集中于评估 NTRK 融合与免疫治疗的联合应用,探索其在临床实践中的有效性和安全性。
 
03
NTRK 融合的耐药机制研究
 

尽管 NTRK 融合的靶向治疗(如拉罗替尼和恩曲替尼)在临床上表现出良好的疗效,但耐药性仍然是一个重大挑战。研究表明,NTRK 融合肿瘤可能通过多种机制产生耐药性,这些机制包括激酶域突变和其他信号通路的激活[10]。例如,NTRK1 的 G623R 突变被认为是导致某些患者对 TRK 抑制剂产生耐药的原因之一[6]。此外,NTRK 融合可能与其他致癌突变(如 EGFR 突变)共同存在,这使得耐药机制变得更加复杂[11]。因此,未来的研究需要深入探讨 NTRK 融合相关的耐药机制,并开发新一代 TRK 抑制剂或联合疗法,以克服耐药性并提高患者的治疗效果。这将为个体化治疗提供重要的理论基础和临床指导。

 



小结:



NTRK 融合在结直肠癌的发生与发展中日益受到重视,成为研究的热点之一。然而,尽管已有研究支持 NTRK 融合与结直肠癌的相关性,临床应用仍面临诸多挑战。一方面,目前的研究数量相对有限,样本规模小,缺乏长期随访数据。因此,迫切需要进行更大规模的临床试验,以系统评估 NTRK 靶向治疗的疗效、安全性及其对患者生存率的影响。另一方面,NTRK 融合的耐药机制尚未完全阐明,未来的研究必须聚焦于这一领域,以便为临床治疗提供更全面的理论支持。在研究过程中,还需关注 NTRK 融合与其他治疗手段的联合应用。通过综合不同的治疗策略,如免疫疗法、化疗和靶向治疗,可能会提高治疗效果并降低耐药率。因此,跨学科的合作与交流显得尤为重要,以促进不同领域的专家共同探讨 NTRK 融合的临床应用。


参考文献

[1] Wang H, Li ZW, Ou Q, et al. NTRK fusion positive colorectal cancer is a unique subset of CRC with high TMB and microsatellite instability. Cancer Med. 2022;11(13):2541-2549. doi:10.1002/cam4.4561.
[2] O'Haire S, Franchini F, Kang YJ, et al. Systematic review of NTRK 1/2/3 fusion prevalence pan-cancer and across solid tumours. Sci Rep. 2023;13(1):4116. Published 2023 Mar 13. doi:10.1038/s41598-023-31055-3.
[3] Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69. Published 2021 Jul 20. doi:10.1038/s41698-021-00206-y.
[4] Baranov E, Nowak JA. Pathologic Evaluation of Therapeutic Biomarkers in Colorectal Adenocarcinoma. Surg Pathol Clin. 2023;16(4):635-650. doi:10.1016/j.path.2023.05.002.
[5] Aepala MR, Peiris MN, Jiang Z, Yang W, Meyer AN, Donoghue DJ. Nefarious NTRK oncogenic fusions in pediatric sarcomas: Too many to Trk. Cytokine Growth Factor Rev. 68:93-106. doi:10.1016/j.cytogfr.2022.08.003.
[7] M Al-Subaie A, Kamaraj B, Ahmad F, Alsamman K. Unraveling the molecular mechanism of novel leukemia mutations on NTRK2 (A203T & R458 G) and NTRK3 (E176D & L449F) genes using molecular dynamics simulations approach. F1000Res. 12:345. Published 2023. doi:10.12688/f1000research.131013.2.
[8] Repici A, Ardizzone A, De Luca F, et al. Signaling Pathways of AXL Receptor Tyrosine Kinase Contribute to the Pathogenetic Mechanisms of Glioblastoma. Cells. 2024;13(4). Published 2024 Feb 19. doi:10.3390/cells13040361.
[9] Yonemaru J, Hashimoto T, Takayanagi D, et al. NTRK fusion-positive colorectal cancer in Japanese population. Pathol Int. 2021;71(5):355-359. doi:10.1111/pin.13082.
[11] Yang X, Li X, Yan J, et al. Response to EGFR/NTRK/MET Co-Inhibition Guided by Paired NGS in Advanced NSCLC With Acquired EGFR L858R/T790M/C797S Mutations. J Natl Compr Canc Netw. :1-7. Published online Dec 27,2024. doi:10.6004/jnccn.2024.7070.
[12] O' Haire S et al. Systematic review of NTRK 1/2/3 fusion prevalence pan-cancer and across solid tumours. Sci Rep. 2023 Mar 13;13(1):4116.
[13] Schraa SJ et al. Comparison of NTRK fusion detection methods in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer. Virchows Arch . 2023 Jun;482(6):983-992.
[14] Chou A, et al. NTRK gene rearrangements are highly enriched in MLH1/PMS2 deficient, BRAF wild-type colorectal carcinomas-a study of 4569 cases. Mod Pathol. 2020 May;33(5):924-932.
[15] Cocco E, et al. Colorectal Carcinomas Containing Hypermethylated MLH1 Promoter and Wild-Type BRAF/KRAS Are Enriched for Targetable Kinase Fusions. Cancer Res. 2019 Mar 15;79(6):1047-1053.
[16] Deihimi S, et al. BRCA2, EGFR, and NTRK mutations in mismatch repair-deficient colorectal cancers with MSH2 or MLH1 mutations. Oncotarget. 2017 Jun 20;8(25):39945-39962.
[17] Pietrantonio F, et al. ALK, ROS1, and NTRK Rearrangements in Metastatic Colorectal Cancer. Natl Cancer Inst. 2017 Dec 1;109(12).
[18] Marchiò C, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol. 2019 Sep 1;30(9):1417-1427.





作者:丁聿衡;编辑:lsh
题图:图虫创意