生命科学
Life science
自2012年起,Cell Press每年都会推出年度精选合集。今年,我们很高兴为大家带来2024年度Cell精选论文合集!
跟往年一样,我们的选择标准既关注文章的趣味性和影响力,也考虑它们在相关领域引发的广泛讨论。今年的研究亮点非常多,解决了一些长期悬而未决的问题,比如:为什么大多数自身免疫疾病患者是女性?睡眠不足究竟为何有害?还有一个特别有意思的发现—一个基因居然可以将一年生植物变成多年生植物!园艺爱好者们,这听起来是不是特别酷?
当然,这还只是冰山一角!
我们还探索了青铜时代奶酪研究的启示,以及某种突变如何保护人类免受阿尔茨海默病的侵害。此外,您将看到人类胚胎在原肠胚期的 3D 重建,了解针对 I 型糖尿病的干细胞疗法。本合集还包含关于细胞死亡、长期新冠(long COVID)的研究成果,以及理解和应对癌症复杂性的综述和观点文章。这些内容只是合集的一部分,如果之前错过了原始文章,这次千万别再错过了!
整理这份合集的过程总是让我们深刻感受到全球科学家们卓越的研究成果,这种由衷的敬佩难以用语言表达。谢谢所有投身科学研究的您,您们赢得了我们的尊重和感激。同时,也特别感谢赞助商的大力支持,让这份精选合集得以与大家见面。
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——John W. Pham
Cell期刊主编
睡眠不足的危险已被证实:能够引发细胞因子风暴及致命后果
睡眠是维持多个生物学过程不可或缺的环节,参与调节免疫功能、认知能力以及代谢等重要生理机制。长期睡眠剥夺已被证明能够导致多种模式生物(如果蝇、小鼠、大鼠和狗)出现过早死亡现象,表明睡眠对生物体健康的重要性。此外,睡眠不足还显著增加了感染风险,促进了慢性炎症性疾病的发生,并引发系统性炎症反应。长期缺乏睡眠还与中枢神经系统(CNS)中代谢物和蛋白质的清除受阻密切相关,且中枢神经系统中的细胞因子(如 IL-1 和肿瘤坏死因子)的异常释放,以及氧化应激的加剧,均与睡眠不足密切相关。然而,睡眠如何具体调控免疫系统,以及睡眠不足引发健康问题的具体机制,仍未被完全揭示。
最新的研究提供了关键的新见解,表明长期睡眠剥夺不仅会触发小鼠出现危及生命的细胞因子风暴,还深入解析了其潜在的生物学机制。研究发现,睡眠剥夺会导致大脑内前列腺素 D2(PGD2)的异常积累。PGD2 作为一种重要的免疫调节分子,在睡眠中发挥着重要作用。当睡眠受到剥夺时,PGD2 的异常积累通过 ABCC4 转运蛋白介导的外排过程跨越血脑屏障进入外周循环。这一过程导致外周血液中的促炎性细胞因子如 IL-6、TNF-α 等的过度生成,进而引发细胞因子风暴。细胞因子风暴是一种由过量细胞因子释放引起的免疫反应异常,它对机体的影响极为严重,甚至可能引发多器官功能障碍综合征(MODS)。
这一发现为我们理解睡眠不足对健康的深远影响提供了全新的视角,揭示了睡眠与免疫系统之间复杂的相互关系。通过进一步研究这一机制,可能为改善睡眠不足引发的健康问题提供新的治疗策略,也为开发针对睡眠障碍的干预措施提供了理论依据。
震惊!这个罕见突变竟能阻止阿尔茨海默病进展
PSEN1基因的突变通常被认为是早发性阿尔茨海默病(AD)的主要致病因子。然而,近期一项病例报告揭示,一位携带APOE3ch纯合突变的个体成功抵抗了由PSEN1E280A突变引发的常染色体显性阿尔茨海默病。这一发现引发了对APOE3ch是否在保护作用中扮演关键角色的广泛关注,然而这一问题尚未得到完全解答。
为了深入探讨APOE3ch的功能,研究团队构建了一个人源化APOE3ch基因敲入小鼠模型,并将其与β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积模型相结合。通过注射阿尔茨海默病患者大脑提取物,诱导tau蛋白的形成和传播,研究者分析了在有无Aβ斑块沉积的条件下,tau病理的变化。研究结果表明,APOE3ch的表达不仅导致外周血脂代谢异常,还显著减少了与斑块相关的tau病理,这与病例报告的观察一致。
进一步的研究揭示,APOE3ch表达减少了斑块周围的Aβ反应,并且增强了小胶质细胞的活性。研究人员发现,APOE3ch与硫酸肝素蛋白聚糖的结合能力较弱,这可能促进了髓系细胞对tau聚集物的吞噬和降解作用。通过这一途径,APOE3ch能够有效地调节小胶质细胞对Aβ斑块的反应,抑制Aβ诱导的tau蛋白的形成与扩散。
这些发现不仅揭示了APOE3ch的保护机制,也为我们提供了新的视角,探索如何通过靶向Aβ诱导的tau病理来开发新的治疗策略。这些研究为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的方向,并可能为克服这一神经退行性疾病带来突破性的进展。
原来是它!研究发现乳酸能够作为肿瘤细胞的“隐形帮凶”
研究表明,乳酸通过对 MRE11 蛋白的乳酸化修饰,发挥代谢调控作用,影响同源重组修复过程。在肿瘤细胞的代谢环境中,大量乳酸的积累不仅有助于肿瘤细胞的存活,还在显著程度上增强了它们逃避化疗药物杀伤的能力,从而成为化疗耐药性的一个重要机制。乳酸作为代谢产物,其在肿瘤细胞中的高水平积累改变了细胞内外的微环境,促进了肿瘤细胞对环境变化的适应,并促使它们通过多种机制逃避药物干预。
更深入的研究揭示,蛋白质的乳酸化修饰是连接肿瘤细胞代谢与 DNA 损伤修复之间的重要桥梁。乳酸化修饰不仅参与了 DNA 损伤修复的关键步骤,还调节了细胞对外界损伤的响应,进一步加剧了肿瘤细胞对化疗的耐受性。这一发现明确了肿瘤细胞如何通过代谢改变来调控其修复机制,从而推动了肿瘤的耐药性进程。
该研究为我们探索新的肿瘤治疗靶点提供了坚实的理论基础,尤其是在如何克服化疗耐药性方面,提出了潜在的治疗策略。通过靶向乳酸化修饰途径,我们或许能够开发出新的药物,打破肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力。这一发现不仅深化了我们对肿瘤代谢与修复机制关系的理解,也为未来肿瘤治疗提供了全新的思路和方向。
从3D 视角全面解析胶质母细胞瘤的演化与异质性
结合基因组学和表观基因组学测序技术,本研究对胶质母细胞瘤(GBM)的组织样本及单细胞进行了全面解析,首次从全肿瘤的三维视角深入揭示了其异质性,并重新定义了胶质母细胞瘤在空间维度上的复杂性。此外,研究还追溯了肿瘤的起源及演化过程,为深入理解其发病机制提供了新的线索和视角。
为进一步拓展研究成果,研究团队开发了一个在线交互平台,用户可以根据自身需求选择感兴趣的基因、转录组或其他生物标志物,直观地展示其在跨个体的360度肿瘤模型中的空间分布模式。平台支持生成详细的图示和统计数据,展示特定特征在肿瘤质心、边缘及对比增强病灶区域的分布差异,从而为深入分析提供了强有力的工具。
这项研究不仅为胶质母细胞瘤的基础研究、临床治疗和预后分析提供了重要的资源,也推动了对其异质性和动态演化机制的深刻理解。展望未来,这一研究成果有望为胶质母细胞瘤患者的个体化治疗方案优化提供指导,并为改善其预后、攻克该病带来新的希望。
女性更易罹患自身免疫性疾病的原因已被揭示
自身免疫性疾病是全球第三大常见疾病类别,仅次于癌症和心脏病。令人关注的是,这些疾病的患者中,女性占据了绝大多数。以系统性红斑狼疮(SLE)为例,其男女患者的比例高达9:1,而干燥综合征(Sjögren's disease)中的女性与男性比例更是高达19:1。那么,是什么原因导致女性更容易患上这些疾病呢?
科学研究表明,女性的两条X染色体中通常有一条会随机失活,但这一过程受到严格的调控。研究发现,调控X染色体失活的长链非编码RNA(lncRNA)——X-ist,可能在性别差异的免疫反应中发挥重要作用。X-ist与多种RNA结合蛋白形成复合物(X-IST-RNP),并参与调节免疫系统的功能。X-ist所包含的某些自身抗原成分可能导致免疫系统的异常激活,进而引发自身免疫反应。
由于X-ist仅在人类和雌性哺乳动物细胞中表达,这使得女性在生理上更容易产生特异性免疫反应。研究还发现,性激素如雌激素的影响也可能增强这种免疫反应,进一步增加女性患自身免疫性疾病的风险。
因此,X染色体失活的独特机制、X-ist的作用,以及性激素的影响共同促进了女性在免疫系统失调时更易罹患自身免疫性疾病。这为我们理解女性在自身免疫病发病率上占据主导地位提供了新的见解。
世界首次发现并命名新型肠道激素——Cholesin(肠抑脂素)
胆固醇的吸收和合成是维持胆固醇稳态的两个关键过程,而肠道对胆固醇的吸收与肝脏合成胆固醇之间的相互调控在这一过程中起着至关重要的作用。然而,这些过程如何通过相反的调节机制保持平衡仍然不为人知。
在这项研究中,科学家首次发现并命名了一种新型的肠道激素——Cholesin(肠抑脂素),并揭示了它在调控体内胆固醇稳态中的重要作用。研究表明,Cholesin通过与GPR146受体相互作用,启动Cholesin-GPR146信号轴,进而调节肠道对胆固醇的吸收,并抑制肝脏胆固醇的合成。
这一发现为我们提供了一个全新的视角,揭示了胆固醇代谢的复杂调控机制。更重要的是,Cholesin有望成为一种新的治疗靶点,为高胆固醇血症和动脉粥样硬化等相关疾病的治疗提供新的思路和潜力药物。
从单蛋白分辨率角度解析神经元空间蛋白质组学
要全面理解生物过程,必须揭示细胞内各分子之间的异质性,这包括精确地获取各生物分子的位置及其相互作用。尽管超分辨率显微镜技术在这一领域取得了显著进展,但目前这些技术在多重检测能力上仍难以满足蛋白质组学的需求。
为了突破这一瓶颈,该研究团队开发了一种创新的技术——SUM-PAINT,它是一种基于二级标签的无限制多重DNA-PAINT技术。该技术通过高通量成像手段,在保持分辨率优于15纳米的同时,能够实现几乎无限制的多重成像。这一突破使得研究者能够在神经元中生成包含30种单分子分辨率的数据集,并结合组学启发式分析方法进行数据探索。
利用SUM-PAINT技术,研究揭示了突触结构的复杂异质性,并首次发现了一种独特的突触类型。这一发现为深入了解神经系统的空间蛋白质分布提供了重要线索。
此外,该研究不仅为学术界提供了宝贵的实验数据,还建立了一个完整的工作流程,集成了获取和分析数据的方法,使得在单蛋白质分辨率下进行空间蛋白质组学研究成为可能,为未来的相关研究奠定了坚实的基础。
全球首个3D重构完整人类原肠胚模型
为了精确描述不同发育时期的人类胚胎特征,早在上世纪,美国卡耐基研究所的科学家将人类胚胎发育的前8周划分为23个发育阶段,即卡内基分期(Carnegie Stage, CS1-CS23)。其中,原肠运动主要发生在CS7至CS8阶段,这是胚胎发育的重要里程碑。
本研究基于一枚珍贵的CS8时期完整人类胚胎,通过连续横断面高分辨率空间转录组切片技术,结合机器学习算法进行数据处理和三维对齐,首次成功构建了完整人类胚胎中不同细胞类型和基因表达的三维空间分布图。这一创新性方法实现了人类胚胎发育过程中原肠形成的数字化3D重构,呈现了细胞层级的动态变化。
该研究不仅为深入理解胚胎发育提供了全新的视角,还为未来的胚胎学、发育生物学和基因调控研究开辟了新的方向。
植物一年生与多年生之间互相转换的重大发现
多年生作物因其“一次种植,多次收获”的独特优势,能够显著减少人工和机械成本。此外,得益于发达的根系,多年生作物能够提高水肥的利用率,减少土壤流失,并有效地将大气中的碳固定到土层中,为应对气候变化和推动农业可持续发展提供了重要的战略支持。因此,培育高效的多年生作物成为我国农业发展的关键战略之一。然而,传统观点认为,多年生植物更为古老,而一年生植物是由多年生植物逐步演化而来的。尽管如此,关于这一进化过程的遗传学基础至今仍鲜有深入研究。
在此次研究中,王佳伟团队通过创新性的方法,成功建立了两个多年生模式植物,并将它们与近缘的一年生植物杂交,构建了两个跨物种的遗传群体。研究人员通过正向遗传学手段,定位到了三个决定植物多年生特性的MADS-box基因,分别是FLC、FLM和MAF。这一发现为揭示植物生活史策略的演化提供了新的视角。
进一步的研究表明,植物生活史的演化是由这三个基因的剂量叠加所共同决定的一个连续过程。更为重要的是,团队发现,只需在一年生植物中引入这三个基因中的任意一个,就能成功改变其生活史策略,使其由一年生转变为具有多次结实能力的多年生植物。这一突破性发现不仅揭示了植物生活史的遗传调控机制,也为今后通过基因改良培育高效的多年生作物提供了全新的思路和途径。
全球首次!通用型CAR-T成功治疗自身免疫性疾病
在这项突破性研究中,研究团队采用CRISPR-Cas9基因编辑技术对来自健康供体的CD19靶向CAR-T细胞进行了基因工程改造,解决了免疫排斥问题,成功开发出了一种新一代异体通用型CAR-T疗法(TyU19,由邦耀生物研发)。这一疗法在临床应用中取得了显著效果,成功治疗了1例难治性免疫介导的坏死性肌病患者和2例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。
经过6个月的随访,这3名患者的症状均显著缓解,疾病的临床反应指数评分大幅改善,炎症和器官纤维化得到了有效逆转。此外,患者未出现细胞因子释放综合征或其他严重不良事件,进一步验证了该治疗方法的安全性和有效性。
这项研究的临床成果不仅标志着通用型CAR-T细胞在治疗严重且难治的自身免疫性疾病方面的巨大潜力,也成为国际上首个报道异体通用型CAR-T细胞成功治疗自身免疫疾病的案例。这一研究首次发表在顶尖学术期刊Cell上,为CAR-T细胞治疗在自身免疫疾病领域的应用奠定了基础,开辟了全新的治疗前景。
化学重编程多能干细胞给1型糖尿病治疗带去新的希望
邓宏魁教授团队曾首次通过化学小分子将人类体细胞转化为多能干细胞,开创了“化学诱导多能干细胞”(CiPSC)技术的先河。与传统的诱导性多能干细胞(iPSC)通过转录因子重编程的方式不同,CiPSC利用非生物小分子化学物质作为重编程因子,具有不整合到基因组、便于标准化生产、易于扩展与调整等显著优势。这一技术突破为人类多能干细胞(hPSC)的制备提供了全新的路径,解决了我国干细胞研究和再生医学领域长期以来的技术瓶颈问题。
在最新的研究中,团队将通过化学重编程技术获得的多能干细胞分化成的胰岛细胞(CiPSC-胰岛),成功移植到1型糖尿病(T1D)患者的腹直肌前鞘下。这一治疗方法显示出令人鼓舞的结果:患者在1年随访期间无需再依赖外源胰岛素,血糖控制得以恢复,且未出现明显的不良反应。该治疗方法的成功为1型糖尿病的治疗提供了全新的解决方案,证明了腹直肌前鞘下移植CiPSC-胰岛细胞的可行性,具有巨大的临床应用前景。
青铜时代奶制品揭示人类与乳酸菌的历史性相互作用
这项研究是全球首个古代奶制品遗存的宏基因组分析,揭示了人类与乳酸菌之间长期的协同进化关系。研究发现,古代开菲尔乳酸菌在欧洲和东亚存在两个重要的遗传分支,而来自新疆的开菲尔乳酸菌则位于东亚分支的基部,提示出一个独立的传播路径——从新疆塔里木盆地向东亚内陆传播的开菲尔乳酸菌及其酸奶制作工艺。这一发现为揭示新疆古人群的生活方式以及不同地区技术和文化交流提供了独特的遗传学证据。
此外,研究通过对比古代和现代开菲尔乳酸菌菌株的功能性基因,揭示出这些乳酸菌在数千年的进化过程中,已逐步与耐药机制、细菌免疫系统以及减轻人类肠道炎症反应等功能性基因相关的特性发生演变。这些变化反映了乳酸菌与人类群体之间长期的协同演化和互利共生关系,突出了它们在现代微生物抗性基因富集中的作用。
这一发现对于深入理解古代人类技术文化的传播、共生微生物遗传多样性的形成及现代抗性基因的演变具有重要的科学意义。
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