1.Nature研究报道展示了通过计算机设计蛋白质成功中和致命蛇毒的潜力。
2.传统抗蛇毒血清依赖动物免疫,成本高且效果有限,而设计出的蛋白质可通过重组DNA技术在微生物中低成本生产。
3.通过深度学习和“从头”蛋白设计技术,研究人员成功设计出针对三指毒素的高效中和蛋白质。
4.实验结果显示,这些蛋白质在体外实验中能有效中和所有三指毒素亚类,并成功保护小鼠免受致命神经毒素的攻击。
5.未来,计算机设计的蛋白质有望改变蛇咬伤治疗模式,为全球的蛇咬伤患者带来更具希望的治疗方案。
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三指毒素(3FTx)的靶点(Credit: Nature)
图中展示了三指毒素(3FTx)的结构模型(PDB 1QKD)。该结构中的三个指状结构(I–III)清晰标出,且高度保守的半胱氨酸残基用棍状符号突出显示。这些半胱氨酸残基在3FTx的功能和结构稳定性中起着至关重要的作用。
这部分展示了类型IA细胞毒素(深粉色,PDB 5NQ4)与脂质双层的相互作用。细胞毒素通过插入脂质双层膜,造成局部组织的损伤和细胞膜的破坏。
图c展示了肌肉型乙酰胆碱受体(AChR,浅蓝色,PDB 7Z14)与毒素结合的结构。乙酰胆碱结合位点(紫色)被明确标示出来。左侧插图展示了乙酰胆碱结合蛋白(AChBP,青色,PDB 3WIP)与乙酰胆碱(ACh,紫色)结合的细节,表明一组芳香族残基形成了围绕神经递质的“笼子”。中插图则展示了α-眼镜蛇毒素(深紫色,PDB 1YI5)如何阻止AChBP的ACh结合位点的访问。右侧插图则展示了ScNtx(深蓝色)如何阻止肌肉型乙酰胆碱受体(PDB 7Z14)中的ACh结合位点的访问。
这部分展示了如何使用RFdiffusion方法设计α-眼镜蛇毒素结合物的示意图。该设计过程从目标毒素(深紫色)周围的β-链随机分布的氨基酸残基开始,通过逐步去噪的RFdiffusion步骤,最终获得一个与α-眼镜蛇毒素β-链相互作用的折叠结构。
参考文献
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