目前多项研究显示间质表皮转化因子(MET)扩增是导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)继发性耐药的重要机制[1,2]。既往耐药患者缺乏有效治疗,随着 MET 抑制剂的出现,越来越多证据显示 MET-TKI 联合 EGFR-TKI可有效克服耐药。
本期「In China For Global - MET 新例量」分享 1 例 EGFR 突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者,接受一线奥希替尼治疗 8 个月后耐药,基因检测提示同时存在 EGFR 突变和 MET 扩增,加用赛沃替尼后达到部分缓解(PR),无进展生存期(PFS)长达 15 个月。该病例由中山大学附属第一医院林耿鹏教授提供,并邀请鲁建军教授点评,为 EGFR-TKI 的克服耐药策略带来启示。
患者于 8 月余前不慎跌倒,臀部先着地,之后出现腰背部疼痛,以持续性胀痛为主,呈进行性加重,站立、行走等活动困难,移动后疼痛加重,至南方医科大学第三附属医院诊治,查腰椎MR示:T12 椎体压缩性骨折,L1 椎体血管瘤可能,胸腰椎退行性变,L4 椎体滑脱(1 度),提示 L4/5-L5/S1 椎间盘膨出。胸部 CTA 示:左肺上叶尖后段周围型肺癌并左肺门及纵隔淋巴结转移,双肺多发实性小结节,转移瘤未排。
2021 年 12 月 1 日行椎骨成形术+椎骨活组织检查,骨组织免疫组化示:CK(+),CK7(+),TTF-1(-),CK5/6(+),Napsin A(-),IMP3(强+),CD138(浆细胞+),(T12、L5 骨组织)骨组织内可见癌组织呈结节状分布,癌细胞分化差,考虑为分化差的腺癌或肉瘤样癌可能性大。经手术治疗后患者腰背痛明显缓解,12 月 10 日至我院住院治疗。
2021 年 12 月 14 日,PET-CT 示左肺上叶肺门处肿块及左肺上叶尖后段胸膜下肿块,代谢活跃,考虑肺癌;左侧颈 IV 区、纵隔及左侧肺门多发淋巴结转移;双侧肾上腺转移瘤;多发骨转移;另双肺散在多个小结节,代谢未见增高,未除外转移,建议随诊复查。血液基因检测示 EGFR 21号外显子 L858R 突变阳性。
左肺 NSCLC 伴淋巴结、肺、骨、肾上腺转移 T4N2M1b ⅣB期(EGFR 突变)。
▶ 2021 年 12 月 14 日 - 2022 年 8 月:一线治疗2021 年 12 月 14 日开始予奥希替尼 80 mg qd 治疗,并于 2022 年 1 月 14 日开始定期行伊班膦酸护骨治疗。2022 年 2 月 15 日疗效评估为 PR(图 1)。
2022 年 8 月 15 日胸部及上腹部 CT 示肺部病灶同前大致相仿;右侧锁骨胸骨端、左侧第 6 后肋、腰 1 椎体骨质破坏,考虑骨转移,较前大致相仿。8 月 22 日行 CT 引导下经皮肺穿刺,病理免疫组化示异性细胞条索 CK7(+),P63(+),TTF-1、NapsinA、CK5/6、P40、CgA、CD56、Syn均(-),Ki-67 约 80%(+),原位杂交:EBER(-)。结合 HE 形态、免疫组化及原位杂交结果,病变符合肺低分化癌,考虑为低分化腺癌,伴大量炎症细胞浸润。行组织二代测序(NGS)检测示 EGFR L858R 突变,MET 扩增,MDM2 扩增。PD-L1 85%。
▶ 2022 年 8 月 ~ 2023 年 11 月:二线治疗2022 年 8 月 20 日开始奥希替尼 80 mg qd + 赛沃替尼 300 mg qd 治疗。11 月 10 日复查胸部 CT 示左肺上叶尖后段肺癌较前明显缩小,疗效评估为 PR(图 2)。后 2022 年 11 月 10 日复查肺部病灶较前明显缩小,持续 PR 状态;2023 年 8 月复查肺部病灶治疗后改变,与前大致相仿,继续接受奥希替尼 + 赛沃替尼治疗。
图 2. 奥希替尼联合赛沃替尼治疗前后 CT 检查结果2023 年 11 月患者突发脑梗,呕吐伴寒战发热行相应专科治疗。2024 年 1 月因肿瘤进展去世。二线治疗 PFS 为 15 个月,总生存期(OS)为 17 个月。
林耿鹏教授:MET 扩增是 EGFR-TKI 重要耐药机制,双靶联合可有效克服耐药困境MET 扩增是导致 EGFR-TKI 继发性耐药的重要机制之一。其中一、二代 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增发生率约为 5%~22%,而三代 EGFR-TKI 耐药后,MET 扩增发生率为 5%~50%。FLAURA 研究中,奥希替尼一线应用后 MET 扩增发生率为 15%,而 AURA3 研究中,奥希替尼二线应用后 MET 扩增发生率为 19%[1,2]。传统化疗对于 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增患者疗效不佳,临床亟需有效克服耐药的手段。随着 MET 抑制剂的出现,此类患者的治疗迎来转机。早期研究显示部分 MET 扩增的 EGFR-TKI 耐药患者对 MET-TKI 有反应[3]。随后,临床研究确定了这一作用。TATTON 研究在 EGFR-TKI 耐药 / MET 扩增 NSCLC 患者中探索了赛沃替尼联合奥希替尼的疗效,结果显示在不同剂量和不同既往治疗的 B 和 D 部分中,赛沃替尼联合奥希替尼的客观缓解率(ORR)可达到 33% ~ 67%,中位 PFS 为 5.5 ~ 11.1 个月,且联合方案安全性良好[4]。因此,MET 和 EGFR 双通道联合阻滞已经成为 MET 介导 EGFR TKI 耐药患者的标准治疗。当前病例首诊为 EGFR 突变转移性 NSCLC,接受奥希替尼治疗 8 个月后发生耐药。再次行活检和基因检测,显示同时存在 EGFR 突变和 MET 扩增。患者接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗后病灶显著缩小,达到 PR,且获益持续,二线治疗 PFS 达到 15 个月。
鲁建军教授:赛沃替尼、奥希替尼强强联手,是 EGFR-TKI 耐药继发 MET 扩增患者有效治疗选择EGFR-TKI 是 EGFR 突变 NSCLC 患者的有效治疗选择,但耐药问题不可避免。从耐药途径来说,EGFR-TKI 的耐药机制包括靶内耐药、靶外耐药和组织学转化。其中 MET 扩增是最常见的靶外耐药机制,特别是随着三代 EGFR-TKI 一线应用日趋增多,MET 扩增更为常见[1,2]。目前已经有多项临床研究证实联合 MET-TKI 可有效克服 MET 介导 EGFR-TKI 耐药。Ⅰb 期 TATTON 研究已经初步显示出赛沃替尼联合奥希替尼的有效性和安全性[4]。Ⅱ 期 SAVANNAH 研究也公布了初步结果,显示赛沃替尼联合奥希替尼的 ORR 为 32%,中位 PFS 5.3 个月。其中 MET 高水平扩增或高表达患者具有更佳疗效,免疫组化 90+ 和 / 或荧光原位杂交 10+ 患者的 ORR 可达到 49%,中位 PFS 7.1 个月[5]。目前奥希替尼和赛沃替尼联合疗法已经获得美国食品药品监督管理局的快速通道资格,并被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物品种。同时,2024 年世界肺癌大会(WCLC)上公布了一项奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗 EGFR 突变合并原发 MET 扩增 / 过表达 NSCLC 患者的 FLOWERS 研究初步结果,显示联合方案的 ORR 为 90.5%,较奥希替尼单药提升 29.6%,中位 PFS 为 19.6 个月,较单药延长 10.3 个月,为合并 MET 扩增的 EGFR 突变 NSCLC 患者的治疗带来了新希望[6]。当前病例中,患者接受奥希替尼治疗后出现 MET 扩增,联合赛沃替尼治疗后获得显著而持续的获益,不仅再次证实 MET 扩增是 EGFR-TKI 的耐药机制,也提示赛沃替尼联合 EGFR-TKI 是克服耐药的有效策略,助力患者实现长期生存。
- 熟练胸部疾病的外科诊疗;擅长肺癌、食管癌的手术治疗,熟练胸腔镜技术在胸部疾病微创治疗手术中运用,开展了大量的胸腔镜治疗肺癌、手足多汗症、漏斗胸,及纵膈肿瘤等胸部疾病的手术;在治疗胸部巨大肿瘤及胸壁重建方面取得良好的术后效果
- 研究方向:胸部疾病的外科治疗,肺癌,食管癌的综合治疗及个体化治疗
- 社会任职:中国医师协会广东省胸外科医师协会常委、中国生物医学工程学会广东省心胸外科专业委员会常委、国际肺癌研究学会会员
- 中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科,副主任医师,硕士生导师
- 主持国自然、省自然等课题,以第一作者/通讯作者身份在 JTO、Clin Lung Cancer 等杂志发表论文
- 广东省临床医学学会肺癌精准治疗与临床研究专委会常委
- 广东省医师协会呼吸科医师分会间质病与肺癌专业组成员
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