导读
我们发现了一位神经内分泌瘤患者阿昔替尼靶向治疗过程中出现肾脏血栓性微血管病(TMA)的病例。不同于经典型肾脏TMA,如TTP、HUS或系统性红斑狼疮等导致的弥漫性肾小球TMA,抗肿瘤药物相关TMA的病变可能相对较轻,且为局灶性病变。
临床上可引起TMA的因素较多,尤其是对于肿瘤患者,在抗肿瘤治疗过程中临床表现可有重叠,TMA病因很难明确,早期肾活检有助于疾病诊断和明确病因,此病例供大家参考借鉴。
患者中老年男性,临床表现为肾病综合征,血尿较多,伴肾功能不全,贫血,血小板减低,明显低补体血症,水肿明显,既往结肠良性肿瘤及神经内分泌瘤病史,现靶向药物维持治疗,于是进一步行肾穿刺检查,结果如下:
血栓性微血管病 (TMA) 是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征,主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累,其临床表现与 TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关[1]。
TMA的病因众多,可分为原发性和继发性,原发性TMA包括溶血尿毒综合征(HUS) 和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。溶血尿毒综合征包括典型HUS和不典型 HUS(aHUS), 前者为分泌志贺毒素的大肠埃希菌感染所致,后者和补体旁路途径的异常有关。TTP 和 ADAMTS 13 的缺乏和活性降低有关。另外感染、自身免疫性疾病、移植(包括骨髓和实体器官移植)、妊娠、毒素、放射、恶性肿瘤和药物等是导致TMA的继发病因[1]。
于是进一步完善了ADAMTS 13活性及其抗体化验:
又进一步完善了补体H因子及其抗体化验:
目前已发现有多种抗肿瘤药物与TMA有关,大致可以分为两种类型[3]:
I 型包括所有化疗药物,如丝裂霉素C、吉西他滨、奥沙利铂等,这些药物导致的肾脏损伤可能与累积剂量有关,通常有比较明显的血液学证据,如微血管病性溶血性贫血、血小板减少等;
II型包括所有抗血管内皮生长因子(抗VEGF)的药物,如贝伐珠单抗,酪氨酸激酶抑制剂等,这类药物通常与累积剂量无关,而且可能没有明显的血液学证据,仅表现为局限于肾脏的TMA(图1)。
图1:VEGF抑制剂作用不同的位点
上述两种类型抗肿瘤药物导致的TMA临床表现上有不同之处[4](表1):
表1:I 型和II型肿瘤药物相关血栓性微血管病的特点
例如免疫调节剂如他克莫司、西罗莫司,抗血小板药物如氯吡格雷和噻氯吡啶,干扰素,降脂药,抗病毒药,非甾体抗炎药等[4]。目前认为药物导致TMA的机制有以下可能[3]:
产生ADAMTS13抗体,促进 ULVWF增多;
产生补体和补体调节因子抗体;
抑制VEGF;
直接内皮细胞毒性。
详细询问病史,此患者无上述非抗肿瘤药物(降脂药,抗病毒药,非甾体抗炎药等)用药史,现病情相对平稳,无肿瘤广泛转移,目前正在服用“阿昔替尼”靶向维持治疗,会不会是 “阿昔替尼”导致的TMA呢?
阿昔替尼是一种强效的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂,其作用机制是选择性作用于 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3,抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖,从而抑制肿瘤的增长和疾病的进展[5] 。阿昔替尼于2012年1月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,并于2015年4月经国家食品药品监督管理局批准上市,适用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者[6]。
阿昔替尼不良反应