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肿瘤治疗期间出现肾病综合征,非微小病变,也非膜性肾病,那会是什么?

导读

我们发现了一位神经内分泌瘤患者阿昔替尼靶向治疗过程中出现肾脏血栓性微血管病(TMA)的病例。不同于经典型肾脏TMA,如TTP、HUS或系统性红斑狼疮等导致的弥漫性肾小球TMA,抗肿瘤药物相关TMA的病变可能相对较轻,且为局灶性病变。


临床上可引起TMA的因素较多,尤其是对于肿瘤患者,在抗肿瘤治疗过程中临床表现可有重叠,TMA病因很难明确,早期肾活检有助于疾病诊断和明确病因,此病例供大家参考借鉴。


病例信息

患者男性,59岁,因“水肿伴泡沫尿3周”入院。


【现病史】3周前患者无明显诱因出现双下肢凹陷性水肿,呈对称性,逐渐加重累及阴囊,伴泡沫尿、尿量减少及尿色加深,无发热、畏寒,无胸闷、气促,无咳嗽、咯血,无腹痛、腹泻、黑便,无皮疹关节痛,无肌痛或全身骨痛,就诊于外院。尿常规:尿潜血3+、尿蛋白4+,生化:白蛋白22. 9g/l、肌酐206μmol/l,考虑“肾病综合征”,予利尿、输注白蛋白等治疗后患者上诉症状稍好转。现为求进一步诊治收入我科。患者自本次发病以来,精神尚可,食欲正常,睡眠尚可,大便如常,小便量少,具体不详,尿中泡沫多,体重未见明显下降。


【既往史】:2年前结肠良性肿瘤手术治疗,具体不详。1年半前因下肢麻木、疼痛,发现腰骶部肿物,骨活检提示神经内分泌瘤,行“依托泊苷+顺铂化疗(1次/每月*5次),后因血小板减低(血小板最低30*10^9/l)改用替尼(5mg BID)靶向维持治疗1年余。否认“高血压糖尿病冠心病” 病史。否认传染病病史。否认输血史、药物过敏史。


【个人史】:有吸烟及饮酒史,丧偶,家族史无特殊。


【查体】:体温36.8℃,脉搏65次/分,呼吸14次/分,血压146/105mmHg。神志清醒,呼吸平稳,问答切题,口齿清晰,查体合作。皮肤粘膜无黄染,无瘀点瘀斑,无出血点。全身浅表淋巴结无肿大。颈软,无抵抗,颈静脉无充盈。气管居中,胸廓外形正常,双肺呼吸音正常。双侧呼吸运动对称,双肺呼吸音清,双肺未及干啰音、湿啰音。心律齐,未闻及杂音。腹部平坦,无压痛,无反跳痛,肝肋下未触及,脾肋下未触及,双下肢及阴囊中度水肿,病理征阴性。


【入院化验】

  • 血常规:白细胞计数3.85*10^9/l ,红细胞3.39*12^9/l ↓,血红蛋白95g/l,血小板计数86*10^9/l 。

  • 凝血功能:血浆D-二聚体测定—定量4648ng/ml(FBU);BNP97.7pg/ml。

  • 生化:尿素12.6mmol/l,肌酐(酶法)190μmol/l,尿酸598μmol/l ↑,二氧化碳结合力21mmol/l,钾4.0mmol/l,白蛋白(溴甲酚绿法)18g/l ↓,葡萄糖5.2mmol/l,总胆固醇5.85mmol/l,总胆红素3.8μmol/l,乳酸脱氢酶294U/l。

  • 尿常规:尿潜血3+,尿白蛋白4+,葡萄糖-,红细胞701个/HP;尿相差镜检:红细胞1170个/μl,肾性80%,白细胞232.5个/μl;尿ACR 4392.5mg/g。24小时尿蛋白定量9471mg;血NGAL 120.5ng/ml,尿NGAL 244.23 ng/ml;血ANCA阴性,甲状旁腺46.3pmol/l。

  • 免疫ANA 阳性1:80(胞浆型), IgA 53.2 mg/dl IgM 36.3 mg/dl ,补体C3 17.6mg/dl ↓,C4 2.98 mg/dl ↓,CRP 1.29 mg/dl ↑,余未见异常。

  • 传染病指标未见异常。

  • 抗磷脂酶A2受体抗体阴性。

  • 血免疫固定电泳,抗GBM抗体等未见明显异常。


【入院检查】

  • 全腹部CT1.肝多发低密度结节;左肾中部外突等密度结节;双肾多发低密度结节,以上建议结合增强CT检查。2.胆囊壁增厚,胆囊结石,请结合超声。3.左侧肾上腺分歧部饱满,请结合临床及实验室检查。4.前列腺饱满。5.局部腹膜增厚,腹、盆腔积液,建议MRI检查。6.食管裂孔疝。7.腹壁皮下水肿。

  •  胸CT1.左肺上叶磨玻璃密度小结节,两肺多发实性及磨玻璃密度小结节影,性质待定,建议结合临床处理或密切复查。2.两肺间质纹理增多,间质病变。3.两肺多发索条影,考虑慢性炎症或肺组织膨胀不良。4.纵隔内多发饱满淋巴结影,请结合临床。5.心影增大,请注意心功能;动脉硬化。6.升主动脉增粗,请结合临床;主肺动脉增粗,提示肺动脉高压。7.两侧少量胸腔积液。8.胸壁皮下水肿。

  • 泌尿系超声右肾大小:11.2x5.9cm,左肾大小:12.0 x4.9cm,双肾实质回声增强(请结合临床),双肾囊肿,右肾多发,双侧输尿管未见明显扩张,膀胱未见明显异常,前列腺增生伴多发钙化斑,附见:腹腔积液(中等量)。

  • 心脏超声EF63%,主动脉窦及升主动脉增宽,左心增大,左室壁对称性增厚,二尖瓣、三尖瓣反流(轻度),主动脉瓣反流(轻-中度),左室舒张功能改变,请结合临床。



初步分析

患者中老年男性,临床表现为肾病综合征,血尿较多,伴肾功能不全,贫血,血小板减低明显低补体血症,水肿明显,既往结肠良性肿瘤及神经内分泌瘤病史,现靶向药物维持治疗,于是进一步行肾穿刺检查,结果如下:

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C1q免疫荧光


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血栓性微血管病 (TMA)

血栓性微血管病 (TMA) 是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征,主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累,其临床表现与 TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关[1]


TMA的病因众多,可分为原发性和继发性,原发性TMA包括溶血尿毒综合征(HUS) 和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。溶血尿毒综合征包括典型HUS和不典型 HUS(aHUS), 前者为分泌志贺毒素的大肠埃希菌感染所致,后者和补体旁路途径的异常有关。TTP 和 ADAMTS 13 的缺乏和活性降低有关。另外感染、自身免疫性疾病、移植(包括骨髓和实体器官移植)、妊娠、毒素、放射、恶性肿瘤和药物等是导致TMA的继发病因[1]


  • 于是进一步完善了ADAMTS 13活性及其抗体化验:

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  • 又进一步完善了补体H因子及其抗体化验:

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进一步分析




  高度怀疑TMA与恶性肿瘤或肿瘤治疗相关药物有关
患者病程中没有肠道感染的病史,无腹泻,无脓血便,化验无感染征象,补体H因子和H因子抗体未见异常,ADAMTS 13活性正常,ADAMTS 13活性抑制性抗体阴性,根据上述化验可除外HUS和TTP。此外,结合临床化验及相关病史,自身免疫性疾病、移植、妊娠、毒素、放射等因素均可排除。患者明确肿瘤病史,正在靶向维持治疗,肾活检提示TMA,高度怀疑TMA与恶性肿瘤或肿瘤治疗相关药物有关。

肿瘤的微血管转移及骨髓的累及可引起TMA[1],通常预后不佳。本例患者为神经内分泌瘤,经过初始化疗及目前靶向治疗后病灶相对稳定,未见明确肿瘤转移迹象,肿瘤相关 TMA 的可能性不大




  相较于肿瘤本身,抗肿瘤药物引起的TMA更加常[2]

目前已发现有多种抗肿瘤药物与TMA有关,大致可以分为两种类型[3]:


  • I 型包括所有化疗药物,如丝裂霉素C、吉西他滨、奥沙利铂等,这些药物导致的肾脏损伤可能与累积剂量有关,通常有比较明显的血液学证据,如微血管病性溶血性贫血、血小板减少等;


  • II型包括所有抗血管内皮生长因子(抗VEGF)的药物,如贝伐珠单抗,酪氨酸激酶抑制剂等,这类药物通常与累积剂量无关,而且可能没有明显的血液学证据,仅表现为局限于肾脏的TMA(图1)。 


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图1:VEGF抑制剂作用不同的位点


  • 上述两种类型抗肿瘤药物导致的TMA临床表现上有不同之处[4](表1):


表1:I 型和II型肿瘤药物相关血栓性微血管病的特点

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一些非抗肿瘤药物也和TMA有关


例如免疫调节剂如他克莫司、西罗莫司,抗血小板药物如氯吡格雷和噻氯吡啶,干扰素,降脂药,抗病毒药,非甾体抗炎药等[4]目前认为药物导致TMA的机制有以下可能[3]


  • 产生ADAMTS13抗体,促进 ULVWF增多;

  • 产生补体和补体调节因子抗体;

  • 抑制VEGF;

  • 直接内皮细胞毒性。


详细询问病史,此患者无上述非抗肿瘤药物(降脂药,抗病毒药,非甾体抗炎药等)用药史,现病情相对平稳,无肿瘤广泛转移,目前正在服用“替尼”靶向维持治疗,会不会是 “替尼”导致的TMA呢?



“阿昔替尼”导致TMA



阿昔替尼

阿昔替尼是一种强效的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂,其作用机制是选择性作用于 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3,抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖,从而抑制肿瘤的增长和疾病的进展[5] 。阿昔替尼于2012年1月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,并于2015年4月经国家食品药品监督管理局批准上市,适用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者[6]



 

  阿昔替尼不良反应

在阿昔替尼的临床研究中,最常见不良反应包括疲劳、腹泻、高血压、手足综合征、胃肠毒性、发声困难和甲状腺功能减退等。有报道同类药物仑伐替尼及卡博替尼可致肾脏TMA[7-9]。2022年日本药品和医疗器械管理局(PMDA)要求在甲磺酸伊马替尼产品说明的不良反应项增加“血栓性微血管病,可能发生血栓性微血管病。如果观察到伴有裂红细胞、血小板减少症、肾功能损害等的贫血,应停止给药并采取适当的措施”提示。上述药物导致TMA发生为非免疫介导,与肾小球内皮细胞与足细胞之间的血管内皮生长因子信号传导受抑制有关。抗血管内皮生长因子治疗引起的TMA电镜下大多不能观察到电子致密物沉积,个别病例可见内皮下电子致密物,但并不足以诊断为免疫复合物性肾小球肾炎。

参考文献:

[1] Morton JM, George JN. Microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia in patients with cancer[J] J Oncol Pract, 2016, 12(6): 523-530.

[2]Izzedine H, Perazella MA. Thrombotic microangiopathy,cancer, and cancer drugs[J]. Am J Kidney Dis, 2015, 66(5):857-868. DOI: 10.1053/j.ajkd.2015.02.340.

[3] Izzedine H, Perazella MA. Thrombotic microangiopathy, cancer, and cancer drugs. Am J Kidney Dis, 2015,66(5):857-868.

[4] 徐峰,焦晨峰,谢红浪,等. 吉西他滨相关肾损害.肾脏病与透析肾移植杂,2021,30(6):591-595.

[5] Hu-Lowe D D, Zou H Y, Grazzini M L, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3 [J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(22): 7272-7283.

[6] Gross-Goupil M, Massard C, Ravaud A. Targeted therapies in metastatic renal cell carcinoma: Overview of the past year [J]. Curr Urol Rep, 2012, 13(1): 16-23.

[7] Hyogo Y, Kiyota N, Otsuki N, et al. Thrombotic microangiopathy with severe proteinuria induced b lenvatinib for radioactive iodine-refractory papillary thyroid carcinoma[J]. Case Rep Oncol, 2018, 11(3): 735-741.

[8]Delsante M, Monroy-Trujillo JM, Carter-Monroe N, et al.Lenvatinib-related renal microangiopathy: a case series [J]. Virchows Arch, 2022, 480(2): 467-473.

[9]La Manna G, Baraldi O, Corradetti V, et al. Cabozantinib-induced  renal thrombotic microangiopathy[J]. Nephrolog (Carlton), 2018, 23(1): 96-97.

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