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哈佛医学院张毅最新研究:减少“衰老型”造血干细胞可改善衰老|附活动预告

AI划重点 · 全文约2452字,阅读需7分钟

1.哈佛医学院张毅教授实验室在Cell Research杂志发表研究论文,减少“衰老型”造血干细胞可改善衰老。

2.研究发现老年个体内同时存在“衰老型”与“年轻态”的造血干细胞,衰老型HSCs会对年轻态HSCs产生负面影响。

3.通过减少衰老型HSCs并提升年轻态HSCs的比例,可以显著改善老年受体小鼠的整体衰老状态。

4.该研究为抗衰老研究提供了新的潜在策略,有望通过调控并减少衰老型HSCs的比例来改善机体的衰老表型。

以上内容由腾讯混元大模型生成,仅供参考

随着全球人口老龄化,衰老相关的科学问题正日益受到关注。然而,衰老是一个复杂的生物学过程,表现为多器官、多组织功能的系统性下降,并与多种慢性疾病密切相关

此前有研究表明,将年轻个体的血液输入老年个体可以在全身范围内改善其功能状态,说明造血系统对于整体衰老具有重要影响。造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)是整个血液系统的源头,因此 HSCs 的衰老对于老年个体的整体衰老可能至关重要。然而,在单细胞层面上系统解析造血干细胞的衰老变化,以及这种变化如何影响整体的衰老状态尚不清楚。 

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图1 论文截图

2025 年 1 月 2 日,哈佛医学院-波士顿儿童医院的张毅教授实验室在 Cell Research 杂志发表了题为 “Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice” 的研究长文。



1月19日晚7点半(本周日),青科沙龙邀请这篇论文第一作者王玉廷博士来分享这项研究。

青科沙龙第135期主题:抗衰新思路:通过清除“衰老型”造血干细胞改善机体衰老

王玉廷博士简介

2016-2021年在北京大学医学部攻读博士学位,师从邓宏魁教授。现为波士顿儿童医院/哈佛医学院博士后,合作导师为张毅教授。


目前的研究聚焦于干细胞衰老领域,特别是造血干细胞衰老的分子机制及其对机体免疫功能的影响。同时,他致力于开发逆转造血干细胞衰老的创新方法。




该研究系统性分析了小鼠 HSCs 在衰老过程中的异质性,发现老年个体内同时存在“衰老型”与“年轻态”的 HSCs,并证明“衰老型”HSCs 会对“年轻态”HSCs 产生负面影响。通过减少“衰老型”HSCs 并提升“年轻态”HSCs 的比例,可以显著改善老年受体小鼠的整体衰老状态(图2)。
                    
首先,研究者将年轻或衰老的 HSCs 分别移植到衰老的受体小鼠体内,并比较不同组别小鼠在血液细胞指标、免疫功能、血液甲基化年龄及肌肉、耐力、平衡和记忆等多项机体功能上的差异。结果表明,移植年轻 HSCs 显著改善了老年受体小鼠在上述指标上的表现。
          
为了进一步在分子水平上揭示年轻和衰老HSCs的差异,研究者对年轻和老年 HSCs 进行了单细胞转录组测序(scRNA-seq)。有趣的是,尽管年轻HSCs相对均质,老年 HSCs却既包含衰老表型的细胞,也同时存在“年轻态”的细胞。研究者通过进一步的分子检测发现,HSC 表面 CD150 的表达水平可以较好地指征衰老状态:CD150low HSCs 在转录组学、表观组学、甲基化年龄以及细胞损伤指标上均显著“年轻”于同一老年个体来源的 CD150high HSCs。功能验证结果也证明,CD150low HSCs 的造血重建能力明显优于 CD150high HSCs。   
          
为了验证来自老年小鼠的“年轻态”HSCs 是否同样能够重塑机体的衰老状态,研究者分别将老年鼠来源的 CD150high(“衰老型”)和 CD150low(“年轻态”)HSCs 移植至老年受体小鼠。结果显示,相较于移植 CD150high HSCs 的小鼠,移植 CD150low HSCs 的老年受体小鼠在血液和免疫指标、血液甲基化年龄以及运动、肌肉和神经功能方面均表现出更年轻的状态,且寿命显著延长。这些结果提示衰老型 CD150high HSCs 对机体功能起到了负向调控作用,而通过减少这类 HSCs 的比例有望改善机体的衰老表型。
          
为了进一步证实该观点,研究者利用不同比例混合移植的方式模拟了不同程度的 CD150high HSCs 清除:在固定 CD150low HSCs 数量的前提下,分别与不同数量的 CD150high HSCs(1:5、1:2 和 1:0)混合移植至老年小鼠。通过比较各组小鼠在血液、免疫衰老指标以及整体机体功能方面的差异,研究者再度验证了“衰老型” CD150high HSCs 会对“年轻态” CD150low HSCs 产生负向作用,降低 CD150high HSCs 比例能够显著改善老年小鼠的衰老状态。
          
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图2. 研究总结:通过减少“衰老型”造血干细胞改善机体衰老
              
综上所述,该研究系统性描述了 HSCs 在衰老过程中的异质性,并揭示老年个体中仍存在一群功能接近年轻状态的 HSCs。通过调控并减少“衰老型” HSCs 的比例、增加“年轻态” HSCs 的数量,可以在一定程度上改善机体的衰老表型,为抗衰老研究提供了新的潜在策略。
          
本研究由哈佛医学院-波士顿儿童医院张毅教授实验室完成。王玉廷博士为该研究的第一作者,张文昊、张超博士、Hoang Tran Van 和 Takashi Seino 博士对本研究亦作出了重要贡献;张毅教授为本文的通讯作者。
https://doi.org/10.1038/s41422-024-01057-5
          
参考文献         
[1] López-Otín, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243-278 (2023).
[2] Kennedy, B.K. et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell 159, 709-713 (2014).
[3] Conboy, I.M. et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature 433, 760-764 (2005).
[4] Conese, M., Carbone, A., Beccia, E. & Angiolillo, A. The Fountain of Youth: A Tale of Parabiosis, Stem Cells, and Rejuvenation. Open Med (Wars) 12, 376-383 (2017).
[5] Guderyon, M.J. et al. Mobilization-based transplantation of young-donor hematopoietic stem cells extends lifespan in mice. Aging Cell 19, e13110 (2020).
[6] Guest, I., Ilic, Z., Scrable, H. & Sell, S. Survival of irradiated recipient mice after transplantation of bone marrow from young, old and "early aging" mice. Aging (Albany NY) 7, 1212-1223 (2015).    

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