核心信息
本项研究提供了精神分裂症谱系障碍中抗精神病药物治疗对认知功能影响的迄今为止最全面、最严谨的网状Meta分析。共纳入68项研究,9,525名受试者。
结果显示,无论总体认知功能还是具体认知领域,现有抗精神病药物对认知改善效果非常有限。氟哌啶醇、氟奋乃静、氯氮平对认知功能方面的作用相对最差,仅少数药物在个别认知维度上显示出了一定的潜力,但证据水平低。当存在认知缺陷时,应避免使用第一代多巴胺拮抗剂和氯氮平。抗精神病药物不是促进认知的药物。与安慰剂相比,总体上的小优势结果可能是由于治疗后较少的紊乱思维模式及较少阳性症状相关,而非本来意义上的认知缺陷。
认知症状是精神分裂症谱系障碍 (schizophrenia spectrum disorders, SSDs) 的一类核心症状,严重影响患者生活质量和预后,目前尚缺乏针对认知症状的抗精神病药物。不同抗精神病药的作用靶点存在差异,其对于认知功能的影响仍有待澄清。明确抗精神病药能否改善患者的认知功能,以及哪些抗精神病药对认知功能有益至关重要。
一项近期发表于JAMA Psychiatry的系统综述和网状Meta分析就以上问题进行了分析和探讨[1]。作者是国际著名的循证精神医学Stefan Leucht教授团队。本期对这篇网状Meta分析进行解读,以期为临床提供参考。
本项网状Meta分析数据来源于Cochrane精神分裂症专业组的随机对照试验注册数据库,检索时间截止至2023年6月25日,不限制语言或发表年份。纳入研究为随机对照临床试验,研究人群为SSDs患者(比例≥80%),研究时长≥3周。研究为比较抗精神病药物之间或抗精神病药物与安慰剂比较对认知的影响。
主要评价指标为MATRICS共识认知功能成套测验 (MCCB) 综合评分。无MCCB评分时,则采用其他与MCCB相似的替代指标。次要评价指标为MCCB七个认知子领域的评分。同样的,如无MCCB评分,则采用其他可比较的替代指标。
对主要评价指标进行了敏感性分析,在贝叶斯Meta回归分析中,探讨了症状的基线严重程度、急性期或稳定期患者等的情况,同时依据抗精神病药物类别进行亚组分析。
抗精神病药物改善认知功能作用有限
共68项研究纳入该项网状Meta分析,包含9,525名受试者 (平均 [标准差SD] 年龄为35.1 [8.9]岁;男性5,878名 [70%],女性2,890名 [30%];部分研究未提供此信息)。平均病程(SD)为10.5 (7.4) 年,中位研究时间为12 (范围: 3-104) 周。
认知总体评分结果:
共66项涉及18种不同干预措施的研究有主要评价指标数据 (图1)。其中,氟哌啶醇与奥氮平、氟哌啶醇与利培酮以及利培酮与奥氮平之间比较的研究数量最多。
图1. 比较了总体认知评分的研究
线条的粗细表示直接比较的研究数量。
总体上,各类抗精神病药物对于认知改善无明显差异;与安慰剂相比,效应量呈逐渐下降趋势,且置信区间存在重叠 (图2,图3)。
吗茚酮、硫利达嗪排名较高 (图2, 图3)。然而,结果均仅基于单项研究,且研究样本量较小 (n=15-22),同时也仅基于1个认知领域 (处理速度)。
同样,氯丙嗪、舍吲哚、帕利哌酮的排名也较高 (图2, 图3)。尽管氯丙嗪的相关研究数量稍多一些 (n=5),但受试者总数少 (n=101),且数据发表于20世纪60至70年代。舍吲哚和帕利哌酮的结果基于现代研究,与安慰剂相比,其平均效应量为中等 (标准化均数差[SMD]分别为 -0.41;95% CI, -0.91至0.09,SMD -0.57; 95%CI, -1.03至-0.11)。
氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇排名最低,与排名较高的几种抗精神病药物相比,它们与更差的认知表现相关 (图2)。
图2. 总认知评分排名表 (主要评价指标)
该表格的药物按照效应值的大小从左上到右下进行排序。左下方为网状比较的结果,右上方为成对比较的结果。单元格中的数字代表SMD,负数表明更上方的药物有更好的认知改善作用。通常来说,SMD = 0.2,0.5,0.8分别代表较小、中等、较大的效应值。单元格颜色反映了研究质量:蓝色表示中等,橙色表示低,红色表示极低。a 结果具有统计学显著性。
Meta回归和敏感性分析结果:
基于基线症状严重程度和症状是否在急性期的Meta回归分析结果,与主要分析大体一致。在仅纳入病情稳定患者的事后敏感性分析中,研究结果具有较大的不确定性,置信区间非常宽 (布瑞哌唑除外),可能是因为提供的研究数量很少 (图3)。
图3. 总体认知评分 (主要评价指标,A),基于基线症状严重程度 (B) 和急性期 vs. 稳定期的Meta-回归分析 (C),以及排除不稳定患者的敏感性分析 (D)
按抗精神病药物类别进行的事后分析结果:
此外,根据抗精神病药物的受体亲和力特征进行归类分析,发现抗精神病药物相比安慰剂有一定优势,但效应量小 (图4):
肾上腺素能/低多巴胺能 (阿立哌唑、布瑞哌唑、鲁拉西酮和齐拉西酮):SMD -0.21
5-羟色胺/多巴胺能 (氟奋乃静、氟哌啶醇、帕利哌酮、利培酮和佐替平):SMD -0.26
毒蕈碱受体 (如氯氮平、奥氮平、喹硫平和硫利达嗪):SMD -0.28
多巴胺能 (氨磺必利和吗茚酮):SMD -0.40,略高些,但因主要受吗茚酮的影响 (如前所述),限制了结果相关性的意义。
图4. 按受体亲和力特征分组的抗精神病药与安慰剂对比
不同认知领域结果:
信息处理速度:吗茚酮和硫利达嗪显示出优势,但是,如前所述,仅基于单个小样本研究,证据级别低。
视觉学习:基于2项近期研究 (n=148),布瑞哌唑显示出微小优势。
言语学习和工作记忆:虽然没有显著性差异,与安慰剂相比,帕利哌酮可能有更好的认知表现,其置信区间表明安慰剂表现更好的概率很小。
社会认知:没有哪种抗精神病药物与利培酮相比有显著差异 (尚无安慰剂对照试验)。
氟哌啶醇、氯氮平在不同认知领域中始终处于排名末位。
图5. 次要评价指标网络Meta分析,A, 推理与问题解决;B, 社会认知;C, 处理速度;D, 言语学习;E, 视觉学习;F, 工作记忆
少数有潜力的药物有待进一步评估
与既往大多数抗精神病药物的网状Meta分析类似,不同抗精神病药物通常没有明显的差异,置信区间存在相互重叠。然而,氟哌啶醇、氟奋乃静、氯氮平处于排名末位具有合理性。氟哌啶醇和氟奋乃静均为高效价多巴胺D2受体拮抗剂,而过度拮抗D2受体可能损害认知功能;氯氮平尽管并非强效多巴胺D2受体拮抗剂,但其抗胆碱能及抗组胺能效应也可能对认知功能产生负面影响。这一发现与早期一些表明氯氮平具有潜在认知益处的研究结果相矛盾。
舍吲哚和帕利哌酮的镇静副作用较轻,或可解释这些药物在认知功能方面的良好表现。但是要谨慎看待,相关证据非常有限。布瑞哌唑在视觉学习方面的表现显著优于安慰剂,可能与其D2-D3受体部分激动的作用机制有关,后续需进一步研究。卡利拉嗪与D3受体的亲和力高于D2受体,在其他研究中展现出了改善认知功能的效应,但这些研究在评估认知功能时使用的是阳性和阴性症状量表(PANSS)而非基于任务表现的认知评估工具,故未被纳入。
考虑到研究样本量过小、置信区间跨越0、基于间接证据或效应量很小等原因,认为某一种抗精神病药优于安慰剂是不具有说服力的。因此,该网状Meta分析将抗精神病药物根据受体亲和力的不同进行分组,尽管得到了阳性结果,但效应量仍然小。目前无法确定这些低效应量反映的是认知功能的真实改善,还是仅仅对思维障碍或其他症状的减轻。
如何解读上述结果?
既往仅有少数网状Meta分析结果可供参考[2-4],抗精神病药物在不同研究中对认知的结论不一致。基于本项Meta分析结果,无法推荐任何一种抗精神病药物用于治疗精神分裂症谱系障碍的认知症状。在临床实践中,当存在认知损害方面的顾虑时,除了我们平时常提到的要尽量避开抗胆碱能和苯二氮䓬类药物外,这篇系统综述和Meta分析在如何选取抗精神病药物方面也提示了一些临床思路,如应避免使用第一代多巴胺拮抗剂 (如氟哌啶醇、氟奋乃静) 和氯氮平。
抗精神病药并非促认知药物,其相较于安慰剂所体现出的整体稍优的治疗结果,原因可能在于阳性症状及思维紊乱减少,而非真正意义上的认知损害得以改善。临床中也看到同样的情况,在急性期使用抗精神病药物治疗后,患者的认知似乎有所改善,实际上改善的是阳性症状影响的部分认知 (比如频繁幻听导致的注意力无法集中)或思维紊乱。因此,对于认知的评估方法、是否真正全面改善、评估的时点等对于结果的参考也很重要。
当然,本项Meta分析也存在一定的局限性。该研究是基于MCCB选择的认知领域和测试,但纳入研究中,仅有4项研究应用了完整的MCCB,且MCCB于2008年发布,早期的研究涉及的认知领域与其往往不一致。认知表现测量方法具有较大异质性。另外,大约50%的研究是针对急性期患者开展,患者代表性不足,难以反映不同病程认知症状的改善。未来的随机临床试验中协调采用一致的认知功能测量方法,在不同疾病进程的患者群体中进行探索将会更加全面。
总之,在目前临床实践中,应尽可能避免影响认知功能的药物,如使用不会加重认知损害的抗精神病药物及相关药物,管理共病和代谢问题等。同时,研发专门针对精神分裂症认知症状的药物也非常必要。目前,已有多个针对精神分裂症认知症状的治疗药物正在研发,如作用于谷氨酸能受体的Iclepertin、d-氨基酸氧化酶抑制剂(luvadaxistat)等,Iclepertin是当前研发进展最快的一个药物。