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《自然·癌症》:清华/武科大/北大团队揭示调控CD8+T细胞耗竭、影响免疫治疗的又一重要靶点!

AI划重点 · 全文约1431字,阅读需5分钟

1.清华大学江鹏、武汉科技大学祝海川与北京大学张泽民、李程等国内研究者合作在Nature Cancer期刊发表了最新研究成果。

2.研究首次揭示ETS转录因子变体7(ETV7)是肿瘤和病毒感染过程中决定CD8+T细胞命运的关键调控因子。

3.ETV7可驱动CD8+T细胞从记忆表型向终末耗竭状态分化,因此是未来免疫治疗的潜在干预靶点。

4.通过体外实验和动物模型实验,研究者们证实ETV7确实可抑制CD8+T细胞的记忆相关基因表达,同时上调耗竭相关基因表达。

5.由于ETV7在CD8+T细胞内的表达具有高度限制性,敲除或抑制ETV7理论上不会带来明显副作用。

以上内容由腾讯混元大模型生成,仅供参考

*仅供医学专业人士阅读参考


“耗竭,有时是在过度劳累之后”,把这句广告语改一改,可真是太适用于肿瘤微环境里的耗竭CD8+T细胞了,而各种各样与CD8+T细胞耗竭相关的研究,在奇点糕这儿的出镜率也一直很高,毕竟驱动和调控耗竭的内外因素多得是,探索还远远没到终点呢。


今天,清华大学江鹏,武汉科技大学祝海川与北京大学张泽民、李程等国内研究者合作在Nature Cancer期刊发表了最新研究成果,首次揭示ETS转录因子变体7(ETS variant 7,简称ETV7)是肿瘤和病毒感染过程中决定CD8+T细胞命运不可或缺的关键调控因子,可驱动CD8+T细胞从记忆表型向终末耗竭状态分化,因此是未来免疫治疗的潜在干预靶点


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论文首页截图


研究者们此次采用的研究方法,是对21种实体瘤患者(n=316)的单细胞RNA测序数据进行多组学分析和筛选,专门寻找与CD8+T细胞记忆和耗竭有关(与记忆评分负相关、耗竭评分正相关),且结合域在耗竭和记忆功能相关基因附近富集的目标转录因子,再从初筛出的13个转录因子中挑选前五名作进一步评估,ETV7就位列其中。


借助体外慢性刺激T细胞受体(TCR)诱导耗竭模型,研究者们证实在CD8+T细胞从记忆表型向终末耗竭状态分化的过程中,ETV7表达上调最为显著,也是对相应基因表达水平影响最大的转录因子;来自患者的多组学分析也证实,耗竭CD8+T细胞中存在ETV7+细胞的显著富集,而ETV7的表达上调则主要是受干扰素β(IFNβ)调控的。


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ETV7是促进CD8+T细胞从记忆表型向终末耗竭状态分化的重要转录因子


接下来,人CD8+T细胞(小鼠体内缺失ETV7)体外实验、急性和慢性病毒感染小鼠模型实验,以及对SARS-CoV-2/乙肝病毒(HBV)感染者数据的分析相继证实,ETV7确实可抑制CD8+T细胞的记忆相关基因表达,同时上调耗竭相关基因表达,导致CD8+T细胞走向耗竭命运;而在肿瘤微环境中,这就会直接抑制CD8+T细胞的细胞毒性和抗癌能力。


值得注意的是,哪怕是在低水平的TCR刺激状态下,ETV7也能全面抑制CD8+T细胞的增殖能力、细胞毒性功能以及抗原敏感性等各方面状态,甚至加速CD8+T细胞死亡,因此敲除ETV7对CD8+T细胞抑癌功能的提升也是全方位的。把研究对象换成接受抗CD19 CAR-T疗法的B细胞恶性肿瘤患者时,ETV7表达水平也与CAR-T治疗的效果显著相关。


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ETV7对CD8+T细胞的抗肿瘤功能有显著不利影响


至于ETV7决定CD8+T细胞走向耗竭命运的机制,某种程度上来说也算它的“本职工作”:单细胞ATAC测序(scATAC-seq)数据和ChIP–qPCR分析表明,ETV7可能是CD8+T细胞内众多基因表达的中心调控因子,通过结合到耗竭相关基因(如CTLA4TOX等)和记忆相关基因TCF7CXCR4, EOMES等)的启动子部位,ETV7可调控相关基因表达水平,驱动CD8+T细胞从记忆状态进入终末耗竭状态,将ETV7敲除则可逆转该进程。


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ETV7通过调控关键基因表达,决定CD8+T细胞走向耗竭命运


说完以上这些发现,ETV7作为免疫治疗干预靶点的价值已经很明显了,而且研究者们还指出,ETV7在CD8+T细胞内的表达有着高度限制性,即其编码基因启动子可及性、mRNA和蛋白质水平都随着耗竭状态加深而上升,意味着敲除或抑制ETV7在理论上不会带来明显的副作用,这真是不可多得的好事儿啊。


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参考文献:

Cheng J, Xiao Y, Peng T, et al. ETV7 limits the antiviral and antitumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate toward exhaustion[J]. Nature Cancer, 2025.

本文作者丨谭硕

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