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生物节律钟在细胞内调控着一系列关键的生命进程,如细胞周期、DNA修复和能量代谢,这些过程与衰老密切相关。然而,科学界对于机体在组织损伤和修复过程中如何适应性调节核苷酸含量的机制仍知之甚少。
近日,中国药科大学生命科学与技术学院的钱民先/王中原团队在《自然-代谢》(Nature Metabolism)杂志上发表了一项重要研究,题为“The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair”。该研究揭示了肝脏内部生物钟通过调控磷酸戊糖途径(Pentose Phosphate Pathway, PPP)来满足肝损伤修复时对核苷酸从头合成的需求。
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研究人员利用代谢组学、代谢流分析及类器官实验等多种手段,证明了PPP在肝脏再生中的必要性。一个有趣的发现是,在间歇性禁食后进行肝切除手术,肝细胞内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)表达显著增加,并且肝脏再生能力也得到了显著提升。这提示我们,术前采用间歇性禁食策略可能有助于肝肿瘤患者术后肝脏功能的恢复。
鉴于PPP代谢产物NADPH和5-磷酸核糖分别是抗氧化剂和核苷酸合成的重要原料,研究团队进一步探讨了生物钟基因BMAL1的作用。他们发现,在全身性敲除BMAL1的小鼠中,出现了基因组不稳定性和早衰的症状,表明核苷酸含量失调会导致肝脏再生障碍、DNA损伤累积以及细胞衰老现象。
此外,未能修复的DNA激活了胞内cGAS-STING信号通路,诱发了衰老相关分泌表型(SASP)和炎症反应。这一系列连锁反应不仅影响了个体健康,还加剧了衰老进程。
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这项研究表明,生物节律钟不仅是维持日常生理机能的关键因素,还在促进组织再生及对抗与衰老相关的慢性疾病方面发挥着重要作用。它为开发针对年龄相关疾病的新型治疗靶点提供了理论依据和技术支持,也为临床实践中优化肝脏手术准备方案提供了新的思路。
参考
Peng, Linyuan, et al. "The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair." Nature Metabolism (2025): 1-18.