我们的肠道中栖息着数以万亿计的微生物，它们就像个“小工厂”，会产生数千种独特的小分子代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸、胆碱代谢物、维生素、氨基酸和神经递质等等，这些代谢物会对宿主的健康产生深远的影响。肠道菌群与肠道之间建立了一种双向交流机制，它们同时又与中枢神经系统相互作用，共同构成了“微生物-肠-脑轴”。
肠道菌群及其代谢物通过大脑和外周系统对宿主健康产生全面的影响。一旦这些代谢物穿过肠道屏障，它们就能通过迷走神经或直接穿过血脑屏障，向大脑发送信号。肠道微生物代谢产生的这些有益物质也被称之为“后生元”，它们就像是身体的“小助手”，可以改善多种疾病表型，调节肠道菌群平衡和优化代谢途径。相反，当肠道菌群和后生元的平衡状态被打破时，宿主就可能面临一系列的健康风险，比如代谢性疾病、心血管疾病和神经系统疾病等等。
最近，γ -氨基丁酸（GABA）这一后生元备受瞩目。在健康对照和肥胖个体之间，携带谷氨酸脱羧酶基因的细菌发生了明显的变化，该酶负责将谷氨酸转化为GABA。此外，从瘦人到代谢综合征患者的粪菌移植中，GABA及其产生菌在血浆代谢物和细菌群落中呈现出最为显著的变化。补充益生菌，比如乳酸杆菌和双歧杆菌，可以促进肠道和大脑中GABA的增加。因此，GABA可能作为肠脑轴一个重要的后生元介质，发挥着调节宿主健康的重要作用。
GABA的代谢
GABA于1950年首次在大脑中被发现，多年后，它被认为是一种至关重要的抑制性神经递质。GABA的功能重要性并不局限于大脑，有证据表明，它在肠道、膀胱、心脏、肺、卵巢和胰腺等外周组织中也具有重要意义。GABA浓度在大脑内较高，而大多数外周组织的GABA含量较低，约为脑内的1%。在外周器官中，GABA在胰腺中含量丰富，最近的研究表明胰腺GABA系统在保护胰腺和调节胰岛素代谢中起着重要作用。
GABA的合成
GABA可由多种生物合成，包括人类、植物和细菌，其合成过程是在谷氨酸脱羧酶（GAD）的作用下完成的。在这一过程中，吡哆醛-5′-磷酸（PLP）作为维生素B6的活性形式，充当谷氨酸脱羧酶的辅助因子，催化谷氨酸转化为GABA。在人类中，谷氨酸脱羧酶基因对于大脑功能至关重要，它们直接参与抑制性神经递质GABA的释放。谷氨酸脱羧酶的表达在转录和翻译后水平受到调控，这对于维持谷氨酸和GABA之间的平衡至关重要。在植物中，谷氨酸脱羧酶被非生物胁迫（比如缺氧、高温、低温、干旱和机械伤害）或生物胁迫（比如捕食和感染诱导的伤害）激活，以促进GABA的积累，帮助植物应对不利环境。在细菌中，谷氨酸脱羧酶的表达也受到特定条件的诱导，特别是在渗透胁迫下，无论是静止期还是对数生长期，谷氨酸脱羧酶的表达都会显著增加。
GABA的降解
在生物体内，GABA的降解过程是一个重要的生化途径，在这一过程中，GABA转氨酶发挥重要作用，它催化GABA的氨基转移到α-酮戊二酸上，生成谷氨酸和琥珀酸半醛。随后，琥珀酸半醛被琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）氧化为琥珀酸，并最终进入三羧酸循环，参与能量代谢。GABA转氨酶在人类神经胶质细胞中高度表达，负责清除突触释放的GABA，将其转化为谷氨酸，然后注入谷氨酰胺库，从而维持神经递质的稳态。
产生GABA的微生物
一些胃肠道细菌含有编码谷氨酸脱羧酶的基因，使得它们具备产生GABA的能力。在人类肠道菌群中，双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌是众所周知的GABA产生菌。由于双歧杆菌和乳酸杆菌所展现的益生菌特性，它们产生GABA的能力受到了广泛的关注和研究。新出现的证据表明，拟杆菌可能是肠道菌群中通过调节GABA的产生影响心理健康的主要细菌属。与双歧杆菌和乳酸杆菌相比，拟杆菌也是人类肠道菌群中最丰富和最普遍的细菌属之一。最近来自动物和人类研究的发现表明，心理健康障碍与谷氨酸-GABA代谢相关的肠道菌群失调之间存在密切的关联，尤为引人注目的是，在心理健康障碍患者的肠道菌群中，拟杆菌的组成变化尤为显著。
为了充分利用GABA的诸多健康益处，科研人员已经广泛开展研究，致力于开发富含GABA的食品补充剂和发酵食品。近年来，研究的重点是寻找高产的GABA菌株并优化这些细菌的生长条件，以期实现GABA的最大化生产。
利用乳酸菌发酵蔬菜、肉类和水果，是保存食物和改善其膳食和感官特性的传统且有效的方法。食品中丰富的营养物质为乳酸菌的生长提供了不可或缺的维生素和矿物质来源，这有助于微生物产生酶和其它代谢物。乳酸菌能够高效、快速地将糖转化为乳酸作为主要代谢产物，有助于发酵食品的保存。许多这些原料也含有大量的谷氨酸，这些谷氨酸可以被乳酸菌利用，在谷氨酸脱羧酶的作用下转化为GABA，以增加对酸性条件的耐受性。人们已经从多种发酵食品中分离出多株具有GABA产生能力的乳酸菌，主要是乳酸杆菌，包括短乳杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌、布氏乳杆菌和瑞士乳杆菌，此外还包括一些链球菌、明串珠菌和魏斯氏菌。
为什么微生物会产生GABA？
细菌，特别是那些拥有益生菌特性的细菌，它们具有表达谷氨酸脱羧酶基因的能力，可以产生GABA。然而，这些细菌为什么要产生GABA呢？
据推测，GABA是在厌氧和酸性条件下产生的，使细菌能够在这些极端环境中生存。在厌氧条件下，糖酵解过程在细胞质中悄然进行，一个葡萄糖分子被转化为两个丙酮酸分子，这一过程伴随着NAD+和ADP向NADH和ATP的转化。接下来，丙酮酸被转化为乳酸或其它有机化合物，包括乙酸、丁酸和丙酸，这一过程NADH会被利用并重新产生NAD+，NAD+会在后续的糖酵解过程中被循环利用。
细菌在发酵过程中产生的乳酸和其它酸会降低pH值，进而触发细菌利用谷氨酸脱羧酶基因系统来应对这一变化。谷氨酸脱羧酶基因系统由gadB、谷氨酰胺酶、gadC（谷氨酸/GABA逆向转运蛋白）和钾离子通道组成，可以帮助细菌应对细胞内pH值的变化。由于pH值下降而激活的谷氨酸脱羧酶基因系统，会触发GABA的产生。
为了产生GABA，外源性谷氨酸被谷氨酸/GABA逆向转运蛋白转运到细胞中，然后被谷氨酸脱羧酶转化为GABA，同时消耗细胞内的H+离子，产生的GABA随后通过逆向转运蛋白释放到细胞外。在细胞内，由于H+离子的消耗导致细胞质的pH值增加，而在细胞外，谷氨酸转化为碱性更强的GABA，导致细胞外pH值也略有增加。因此，GABA的释放有助于细菌应对酸胁迫，这对于在酸性的胃肠道环境中定植和生存至关重要。
肠道中诱导GABA产生的食物因素
除了那些因含有能产生GABA的细菌而促进GABA产生的发酵食品外，一些研究人员还探索了其它可以诱导肠道中GABA产生的食物因素。如上所述，益生菌（双歧杆菌和乳杆菌）以及肠道优势菌群拟杆菌是人体肠道中主要的GABA产生菌，那么任何能够增加这些肠道细菌丰度的食物因素，都可能是诱导GABA产生的潜在食物因素。
除了众所周知的益生元，比如低聚果糖，新兴的研究表明，微生物衍生酶，比如蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和纤维素酶，也有可能作为益生元，来增加肠道中的益生菌数量。最近的研究表明，饮食中添加米曲霉来源的蛋白酶可以显著增加大鼠盲肠中双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，并且诱导多种后生元的产生，包括GABA，而在没有添加蛋白酶的大鼠盲肠中没有检测到这些后生元。因为GABA并非组成蛋白质的氨基酸，因此它的产生很可能得益于益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌数量的增加。
此外，其它饮食因素，比如来自卡门柏青霉菌的脂肪酶（通常用于奶酪制作），也会导致大鼠盲肠中双歧杆菌和乳杆菌的丰度增加。因此，曲霉菌和青霉菌产生的消化酶，可能通过增加肠道中产生GABA的益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，来发挥类似益生元的作用，从而可能使它们有效地产生GABA。菊粉也是如此，它也能刺激肠道中GABA的产生。
GABA作为肠脑轴的介质
肠道菌群和GABA与心理健康和大脑功能的联系
人们普遍认为，肠道菌群失调与人类健康密切相关，包括心理健康。肠道菌群通过各种机制影响宿主健康，包括代谢物的产生，也被称作后生元，比如短链脂肪酸、多肽和氨基酸。在这些后生元中，GABA因其在神经系统中的重要作用以及与肠道菌群的显著相关性而备受瞩目。
研究表明，外周或循环中的GABA主要源自肠道菌群。在无菌小鼠中，血液和粪便GABA水平要低于拥有正常菌群的小鼠。另一项研究表明，万古霉素处理的小鼠盲肠GABA水平明显降低。口服能够产生GABA的齿双歧杆菌ATCC 27678可以增加盲肠中的GABA水平，降低结肠特异性感觉神经元兴奋性，这是导致腹痛的一般常见原因，而相比之下，不产生GABA的短双歧杆菌NCIMB8807则不具备这样的效果。因此，GABA可能作为肠脑轴的一个重要调节因子，在维持肠道和大脑之间的健康联系中发挥至关重要的作用。
肠道菌群和GABA与神经系统疾病
精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病都与肠道菌群失调有关。最近的一项研究显示，与健康对照者相比，接受治疗和未接受治疗的精神分裂症患者的微生物多样性指数都有所下降，韦荣球菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、红蝽菌科的丰度增加，而毛螺菌科和瘤胃球菌科的丰度减少。此外，精神分裂症患者的肠道菌群中，与谷氨酸和GABA代谢有关的拟杆菌和链球菌的丰度较低，这一特征尤为显著。另外，给无菌小鼠移植精神分裂症患者的肠道菌群后，其海马中的谷氨酸水平降低而GABA水平升高，表现出精神分裂症相关的行为特征，这与其它涉及谷氨酸能功能减退的精神分裂症小鼠模型相似。
在阿尔茨海默病中，与正常对照者相比，患者的毛螺菌科、瘤胃球菌科、普雷沃氏菌科、奇异菌科、梭菌目、互养菌科、丹毒丝菌科和假单胞菌科的丰度增加，而泰兹勒氏菌属（Tyzzerella）和丹毒梭菌属的丰度降低，这些微生物的变化与N-二十二碳六烯酰-γ-氨基丁酸、19-氧代雄甾-4-烯-3,17-二酮、三萜苷F和22-天使酰巴林苷C等代谢物的丰度降低显著相关。布劳特氏菌属是具有潜在益生菌特性的新功能细菌属，它的相对丰度与阿尔茨海默病之间也存在因果关系。脑脊液中GABA作为布劳特氏菌属依赖性精氨酸代谢的下游产物，其水平升高与阿尔茨海默病风险降低有关。
对于帕金森病，与健康对照相比，患者的阿克曼氏菌属显著增加，而乳酸杆菌显著减少。此外，基底神经节GABA水平在姿势不稳及步态困难（PIGD）和震颤为主（TD）这两种帕金森病运动亚型中存在差异，其中TD亚型的GABA水平可能低于PIGD亚型，这可能表明TD和PIGD的病理生理机制存在差异。另外，使用戊糖片球菌进行治疗，可以改善甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病小鼠的肠道菌群失调并增加GABA水平。
肠道菌群和GABA与焦虑、抑郁和压力
长期暴露于酒精环境下，小鼠的肠道菌群会发生显著变化，同时前额叶皮层中的GABA系统功能也会降低，从而导致焦虑样行为。鼠李糖乳杆菌JB-1可通过增加海马区GABA mRNA的表达，改善应激诱导的小鼠焦虑和抑郁样行为。
高脂饮食诱导的代谢综合征小鼠饮食中添加短乳杆菌DPC6108或DSM32386菌株，能够显著提升小肠内的GABA水平，这不仅可以改善小鼠在强迫游泳试验中的抑郁样行为，还会降低静息状态下的应激激素皮质酮的水平。
此外，与健康个体相比，抑郁表型个体的肠道中消耗GABA的微生物丰度更高，从而促进GABA的降解。在面临压力和焦虑的受试者中，埃氏拟杆菌的丰度降低与GABA合成减少有关，而补充益生菌调节肠道菌群，可以增加合成GABA的青春双歧杆菌和长双歧杆菌的数量，从而缓解压力和焦虑相关的症状。
肠道菌群和GABA与癫痫
神经活性化合物（尤其是GABA）的失衡和肠道菌群失调是癫痫的两个重要因素。在人类癫痫患者中，相较于每年癫痫发作4次以上的患者，那些每年发作不超过4次的患者粪便中双歧杆菌和乳酸杆菌的含量更丰富，这些细菌会促进GABA的合成。
在犬类研究上，与对照组相比，癫痫组粪便中产生GABA的细菌（假单胞菌）和产短链脂肪酸的细菌（消化球菌科、瘤胃球菌科和厌氧短杆菌）以及与脑部疾病风险降低相关的细菌（普雷沃氏菌科）的丰度均显著降低。
生酮饮食作为一种有效的癫痫治疗干预手段，其机制之一在于通过调节肠道菌群来改善癫痫症状。在4-14天的治疗中，生酮饮食可通过增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌和副拟杆菌的数量，积极改变肠道菌群，在难治性癫痫发作模型中显示出抗癫痫作用。生酮饮食搭配嗜黏蛋白阿克曼氏菌和副拟杆菌可显著增加海马GABA/谷氨酸的比值。耐药性癫痫患者补充益生菌治疗12周后，癫痫发作次数减少，血清GABA浓度升高。
肠道菌群和GABA与自闭症和多动症
有胃肠道疾病的自闭症患者肠道中梭菌的数量呈现出较高的水平。具体来说，与正常儿童相比，自闭症儿童中产β 2毒素的产气荚膜梭菌的数量显著增加，这表明这些潜在的机会致病菌可能在免疫系统尚不成熟或受损的情况下得以迅速繁殖。
最近的一项研究表明，与那些患自闭症风险较低的婴儿相比，患自闭症风险较高的婴儿的双歧杆菌丰度有所减少，而梭菌和克雷伯氏菌的丰度则有所增加。此外，自闭症风险较高的婴儿的粪便GABA水平要低于自闭症风险较低的婴儿，而且粪便GABA水平与双歧杆菌的数量呈正相关关系，与梭菌的数量呈负相关。
与健康儿童相比，自闭症儿童的粪便普雷沃氏菌、普氏栖粪杆菌和副流感嗜血杆菌的丰度较低，同时粪便GABA的浓度也较低。此外，GABA的前体物质，比如羧乙基-γ-氨基丁酸、谷氨酰脯氨酸、焦谷氨酸和γ -谷氨酰甘氨酸，在自闭症儿童中含量更高。
在多动症中，磁共振显示多动症儿童大脑GABA浓度呈现显著的降低趋势。相比之下，成人多动症患者的皮质GABA浓度则呈现上升趋势，因此，GABA水平可能与多动症患者的年龄因素密切相关。
最近的一项研究表明，多动症患儿在6月龄时肠道中大量减少的细菌大多是乳酸菌。由于乳酸菌是GABA的主要产生菌，因此多动症婴儿肠道中乳酸菌的减少可能与GABA水平的降低之间存在某种关联。
另一方面，在一项案例研究中，一名成年多动症患者体内发现了大量的青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、溃疡梭杆菌、鸟肠球菌和鸡肠球菌，粪菌移植可显著降低这些细菌的丰度，从而缓解多动症的症状。值得注意的是，大多数这些细菌（双歧杆菌、拟杆菌和肠球菌）都是众所周知的GABA产生菌，这也进一步支持GABA可能与成人多动症之间存在正相关关系。因此，GABA可能在儿童和成人多动症发病机制中以不同的方式发挥作用。
总结
γ -氨基丁酸（GABA）作为一种抑制性神经递质在中枢神经系统中起着至关重要的作用，这种神经递质失衡与神经系统疾病（比如阿尔茨海默病和帕金森病）以及心理障碍（包括焦虑、抑郁和压力）有关。由于长期以来人们一直认为GABA不会穿过血脑屏障，循环GABA对大脑的影响被忽视了。
一般来说，GABA在血液中的含量极低，然而，新出现的证据表明，循环和大脑中GABA水平的变化与肠道菌群组成的变化有关。科学家们已经从人类肠道中成功分离出能够产生GABA的细菌，比如乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌，同时也在发酵食品中发现了具备同样功能的细菌，比如乳酸杆菌、链球菌、明串珠菌和魏斯氏菌。
最近的研究表明，GABA可能是肠脑轴的后生元介质，GABA水平和肠道菌群组成的变化共同在维持心理健康方面发挥关键作用。GABA是肠道菌群与心理健康之间的中介，包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑、抑郁、压力、癫痫、自闭症和多动症。
补充益生菌和富含益生菌的产品可以改善神经系统疾病患者的认知功能，缓解焦虑、抑郁和压力，同时增加循环系统和大脑中GABA的可用性。除了益生菌，一些非典型的益生元食物因素，比如来源于曲霉菌和青霉菌的消化酶，也被证明可以促进益生菌数量的增加和肠道GABA的产生。使用诱导GABA产生的微生物和食物因素，将为神经和心理疾病的治疗开辟全新的途径。
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参考资料：
Braga, J.D., et al. Gamma-aminobutyric acid as a potential postbiotic mediator in the gut–brain axis. npj Sci Food (2024) 8:16.