中国科学院心理所涂毅恒团队Trends in Cognitive Science综述 | 慢性疼痛认知损伤的脑老化框架

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2025-01-12 14:31发布于北京CellPress细胞科学官方账号

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全球约有30%的人口受到慢性疼痛的困扰，其中老年人群占比尤高。慢性疼痛不仅导致患者认知功能下降，还增加了痴呆风险，给个人、家庭乃至社会带来了沉重负担。现有的“认知资源有限”理论认为，疼痛通过占用认知资源使患者在执行认知任务时缺乏足够的资源。然而，越来越多的实验研究表明，疼痛的缓解却未必能有效改善认知功能。此外，近期的研究揭示了慢性疼痛与认知损伤之间更为复杂的关系模式，超出了该理论的解释范围。基于这些新兴证据，研究人员迫切需要提出新的框架，更加深入地探究慢性疼痛发生认知损伤的机制。近期，中国科学院心理研究所涂毅恒研究员团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Cognitive Science发表了题为“Cognitive impairments in chronic pain: A brain aging framework”的综述论文。该文总结了关于慢性疼痛认知损伤与大脑老化研究的最新成果，并提出了脑老化框架对现有发现进行整合，为理解慢性疼痛与认知损伤之间的关系提供了新视角。

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慢性疼痛认知损伤的新发现

早期的回顾性研究已经讨论了慢性疼痛（CP）与记忆、注意力、执行功能等认知能力下降以及更高痴呆风险之间的关系。然而，近年来的研究进一步扩展了这一关系，揭示了更加复杂的关联模式（图1）。首先，CP导致的认知损伤表现出高度异质性。CP有多种类型，例如膝关节痛、背痛和三叉神经痛等。不同类型在病理机制上存在差异，并伴随着不同程度的认知损伤。其次，多重疼痛共存会加重认知损伤。大约50%的CP患者同时患有多种类型的疼痛，这些患者相较于只有单一疼痛的患者，往往表现出更严重的认知功能损伤和更高的痴呆风险。此外，CP与认知损伤之间存在共同的遗传风险。某些基因在CP和认知功能或痴呆之间具有多效性，能够同时增加两者的风险。最后，CP的认知损伤与衰老过程有关。尽管人类的认知功能会随着年龄的增长而自然衰退，但CP患者的认知功能衰退速度要快于健康人，因此，随着年龄的增长，CP患者的认知损伤程度会加剧。

▲图1. 慢性疼痛与认知损伤之间关系的新发现

慢性疼痛与大脑老化加速

大脑衰老是一个多尺度的生物学过程，涉及从分子到宏观结构的变化，且伴随着认知功能的逐渐丧失以及神经退行性疾病风险的增加。然而，脑衰老的速度受到遗传和环境因素的影响，因此每个人的大脑衰老进程是不同的，这一差异在生物学和认知表型层面均有所体现。脑成像研究表明，CP群体表现出与衰老密切相关的特征，如大脑灰质的大范围萎缩、脑白质的整合度下降，以及脑网络功能特异性的减弱。基于这些发现，脑龄研究进一步量化了CP群体的大脑老化加速程度。脑龄研究借助机器学习技术，从脑成像数据中提取与衰老相关的信息，以预测个体的大脑年龄。最近的研究发现，大多数类型的CP患者都表现出脑老化加速现象，即大脑年龄高于实际年龄，而这一加速程度因疼痛类型而异。值得注意的是，与CP相关的多个因素，如主要症状、心理健康、风险因素以及治疗干预等，都与脑老化加速密切相关。

慢性疼痛认知损伤的脑老化框架

为了整合上述发现来解释CP如何通引发认知损伤，作者提出了一个脑老化框架（图2）。在该框架中，脑老化是CP导致认知损伤的关键中介因素。具体来说，CP的多种相关因素都可以通过加速脑老化，进而导致认知功能的下降。为了更好地理解这些因素的作用，作者进一步将其分为两类：第一类因素既能提高CP的患病风险，又能加速脑老化，它们通常在CP发生之前就影响了大脑老化，包括遗传因素、神经炎症和早期创伤等；第二类因素则是由CP直接引发，之后加速大脑老化，如疼痛管理干预、心理健康问题、减少的社会参与和不恰当的应对策略等。值得注意的是，一些因素可能同时属于两类，即在CP发生之前就影响大脑老化，但在CP发生后其影响进一步增强，例如神经炎症。由于这些因素在不同生命阶段以不同方式发挥作用，研究者还提出了CP引起脑老化加速的三种可能机制：阶梯式、线性持续生效式以及非线性持续生效式。不同机制的交织作用，导致CP患者的认知功能随年龄持续下降，并呈现出明显的非线性趋势。

▲图 2. 脑老化框架示意图

脑老化框架提供了多尺度生物视角

脑老化框架不仅能更充分地解释CP与认知损伤间的复杂关系，还具备从多个尺度探讨其背后生物机制的潜力（图3）。首先，该框架在揭示宏观机制方面受益于可解释性机器学习技术的发展。可解释性机器学习不仅能够完成预测任务，还能提供决策理由，从而使脑龄模型在评估CP认知损伤风险时，揭示哪些脑区在其中发挥了关键作用。其次，在微观尺度上，框架受益于分子脑图谱的拓展。近年来，分子成像与转录组技术的发展使得大量人脑分子图谱的构建成为可能，这些图谱与可解释性机器学习的结合，能够帮助我们理解基因表达、代谢变化及神经递质等微观分子如何加速脑老化并引发认知损伤。另外，该框架在揭示遗传风险方面受益于脑老化的高度可遗传性。最近的研究表明脑老化过程受到遗传的高度调控，这为利用生物信息学技术进一步评估CP与脑老化相关的共同风险基因和生物通路提供了新机会。

▲图3. 脑老化框架的多尺度生物视角与临床应用

总结与展望

CP涉及的多种因素通过不同途径加速了大脑的老化进程，进而危害认知功能。从脑老化的视角理解CP的认知损伤，不仅填补了现有理论的空白，还有助于揭示其潜在机制。然而，由于纵向脑龄研究的不足，目前仍缺乏关于现有药物在缓解疼痛的同时不影响认知功能的临界剂量研究，以及能够有效缓解疼痛并抑制脑老化加速的干预策略。此外，脑老化加速在不同类型的CP中是否以不同方式影响认知功能，尤其是在认知领域和影响强度上，仍需进一步探索。总之，结合前沿的机器学习技术、人脑图谱和遗传资源，脑老化框架为未来的基础研究和临床干预提供了新的视角和潜在方向。

心理所在读博士生赵磊为论文第一作者，心理所涂毅恒研究员为论文通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金项目、科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、中国科学院心理研究所研究经费和中国科协青年人才托举工程项目的支持。

论文作者介绍

涂毅恒

研究员

中国科学院心理研究所研究员、博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者。通过结合脑成像、计算建模、神经工程、遗传工具等手段，开展疼痛的神经表征与神经调控研究，探索疼痛与认知、情绪的交互机制。相关研究成果以通讯作者发表在Nature Human Behaviour、Nature Mental Health、Nature Communications、Trends in Molecular Medicine、PNAS、Science Bulletin、Pain等期刊。获得科技创新2030-脑科学与类脑研究（脑计划）青年科学家项目、国家自然科学基金原创探索和优青等项目的资助。