【导读】尽管与女性相比，男性长寿的可能性较低，但当他们实现长寿时，通常会表现出更好的健康状况。DNA甲基化在这一悖论中的作用仍不清楚。
2025年1月7日，中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏教授团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Methylome analysis in long-lived men deciphers DNA methylation modifications associated with male longevity in humans”的研究论文。团队在长寿女性中发现了数千个与年龄和性别无关的差异甲基化基因组单元（DMU）。这些经弹性网分类器验证的甲基化单元，可作为甲基化标记来判别男性的长寿潜力。其中许多位于健康相关基因附近。PIWIL1和EXT1等基因的启动子具有DMU，这体现了LLM特异性甲基化模式在通过调节基因转录来抑制与年龄有关的疾病方面的潜在作用。
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01509-2
DNA甲基化与衰老
01
表观遗传修饰（DNA甲基化）在调节基因转录中起着至关重要的作用，并与衰老和老年相关疾病密切相关。新的证据还表明，两性之间的甲基化模式存在差异，这也是人类长寿的性别二态性的原因之一。
在这项研究中，团队进行了全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS），分析了LLMs和LLWs，以及年轻男性（YMs）和年轻女性（YWs）的甲基组。与加速表观遗传衰老的观点相反，团队认为这些已发现的DMU可能通过调控靶基因转录，在促进长寿或抑制包括癌症在内的老年相关疾病方面发挥作用。研究结果表明，LLMs具有独特的甲基化特征，强调了它们与男性健康衰老和长寿的潜在相关性。
图形摘要
Llm-DMU优先位于与长寿和衰老疾病相关的基因区域中
02
团队发现4个高llm-DMU目标基因和4个低llm-DMU目标基因，与年龄相关疾病（尤其是癌症）有关。其中1个例子是PIWIL1（Piwi-like RNA介导的基因沉默1）启动子中的两个hyper-llm-DMU，这是1个潜在的肿瘤启动子。该基因的启动子中含有1个低llm-DMU，可能会出现表达上调，这可能与LLMs癌症风险的降低有关。
llm-DMU对人类健康衰老和长寿的生物学意义。
总结
03
1. 研究揭示了长寿人群中独特的甲基组特征，以3,035个llm-DMUs为代表，这些特征与年龄和性别无关，且不包括传统表观遗传时钟中的CpG位点，表明现有表观遗传时钟未捕捉到这些特定甲基化特征，突出了全基因组CpG位点甲基化的潜在生物学意义。
2. 通过特征选择，确定了43个信息量最大的llm-DMU，主要分布在基因间和基因内区域，与男性长寿特征相关，构建的EN分类器在区分LLMs和其他样本方面表现出良好性能，表明这些llm-DMUs可作为LLMs特有的潜在甲基化特征。
3. llm-DMU在功能染色单体上表现出富集，可能通过调整ZNF基因和TE的表达，促进健康老龄化和抑制老年相关疾病。
4. llm-DMUs与老年人健康相关的通路有明显富集，优先位于与人类长寿特征及各种年龄相关疾病的基因中，可能在抑制与年龄相关的疾病，尤其是癌症方面具有潜在作用。
5. 这些LLM特异性甲基化特征可作为显示男性长寿的潜在标志物，为开发健康风险评估的预测工具及延长男性寿命的干预措施提供新思路，值得进一步研究。
参考资料：
1.Regan, J.C. ∙ Partridge, L.
Gender and longevity: why do men die earlier than women? Comparative and experimental evidence
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2.Maas, A.H.E.M. ∙ Appelman, Y.E.A.
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