流感病毒可引起季节性流感及流感大流行，严重危害着人类健康1。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2019 年报道，全球每年估计有10亿流感病例，其中300万～500万重症病例，29万～65万死亡病例2。抗流感病毒药物在控制流感爆发及流行中发挥重要作用1。
本期内容，特别邀请到滨州市人民医院于锋英教授，围绕靶向流感病毒成分的抗流感病毒药物的研究进展展开探讨，一起来看！
流感病毒的分类
流感病毒感染宿主细胞的过程
流感病毒M2离子通道蛋白是分布于病毒包膜上的跨膜蛋白，由M2蛋白同源四聚体组成，具有质子（H+）选择性，在酸性环境下（pH＜6）被激活打开，定向介导H+进入病毒颗粒，导致病毒内部pH值下降，诱导M1蛋白构象改变并释放与其连接的核糖核蛋白复合物1。此过程是病毒遗传物质进入宿主细胞质的关键，因此M2也成为早期抗流感病毒药物的主要靶点1。
M2离子通道蛋白的跨膜区发生突变可导致病毒对M2离子通道抑制剂的耐药性1。目前流行的流感病毒株已显示出对这类药物的耐药性，已不建议使用3。为克服M2突变耐药性，正在开发能够同时抑制野生型和耐药毒株的金刚烷类似物1。
NAI是宿主细胞表面唾液酸的竞争性类似物，通过结合NA活性区域的保守位点，干扰NA的唾液酸水解酶活性，阻止新生病毒粒子的释放1。
NAI是当前治疗和预防流感病毒感染的有效选择4。美国疾病预防控制中心推荐NAI作为流感抗病毒药物的一线治疗6。值得警惕的是，随着NAI的广泛使用，耐药毒株亦开始出现1。
RNA聚合酶是病毒复制的核心机器，在病毒进化中高度保守，被认为是目前颇具潜力的抗流感药物靶标1。RNA聚合酶抑制剂主要通过抑制病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（polymerase acid protein，PA）和聚合酶碱性蛋白1亚基（polymerase basic protein 1，PB1），进而抑制mRNA合成7。
以一种具有代表性的全新作用机制RNA聚合酶抑制剂——法维拉韦为例，其经口服吸收后可在细胞内被磷酸化，转换为具有生物活性的法维拉韦核苷三磷酸（favipiravir-RTP），通过与病毒RNA聚合酶相互作用来抑制病毒基因组复制和转录，发挥抗病毒作用；另外，法维拉韦核苷三磷酸可结合到病毒的RNA链上，在流感病毒感染过程中诱导致死突变，并可在体外降低病毒滴度，使病毒发生致命性突变而发挥抗病毒作用8。除流感病毒外，其还对多种RNA病毒表现出良好的抗病毒作用，如埃博拉病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等9-11。
两项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入全球多中心急性非复杂性流感患者1318例，评估法维拉韦的临床疗效，结果显示：相较于安慰剂组，法维拉韦组患者病毒转阴时间缩短约24h（p<0.001），呼吸道病毒滴度下降速度更快12。另一项活性对照、双盲、平行比较研究结果显示，法维拉韦组主要流感症状缓解的中位时间非劣效于NAI（奥司他韦）组13。
此外，法维拉韦药物相互作用较少，不被细胞色素P450酶代谢，对黄嘌呤氧化酶无抑制作用，对CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4等亚型的抑制作用弱，临床应用相对安全14,15。
流感病毒对全球健康构成重大威胁，推动了抗病毒药物的研发与应用。抗流感病毒药物如M2离子通道抑制剂和NAI在控制流感上表现出一定的有效性，但耐药性问题依然值得关注1。
法维拉韦作为一种新型RNA聚合酶抑制剂，属于广谱抗病毒药物，不仅对流感病毒有效，还可以覆盖埃博拉病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等，以及对其他药物具有耐药性的病毒9，16。相关研究显示法维拉韦单药治疗主要流感症状缓解的中位时间与NAI奥司他韦相当13。法维拉韦在临床应用中展现出一定的疗效与安全性，为抗病毒治疗领域带来了新的希望。
于锋英 教授
药理学硕士 副主任药师
滨州市人民医院药学部副主任（主持工作）
药物临床试验机构办主任 、药学部党支部书记
中国医药教育协会代谢药学专委会委员
山东省医学伦理学会妇儿医药专委会副主委
山东省肿瘤药物临床试验专业委员会常务委员
滨州市医师协会药事管理专委会主任委员
滨州市医学会药事管理专委会副主任委员
滨州市医学会药事管理控制中心副主任委员
滨州市医学会静脉用药管理委员会副主任委员
承担国家科技支撑计划项目1项，负责主持省级药品安全监测项目2项；药事管理案例荣获第三届、第四届中国绩效考核大会“卓越实践奖”2项，“杰出实践奖”1项；以第一作者通讯作者发表学术论文多篇，SCI 3篇
参考文献
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