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2025年1月10日,康诺亚宣布,公司与Timberlyne Therapeutics(以下简称Timberlyne)达成独家授权许可协议,授予其在全球(不包括中国内地、香港、澳门及台湾地区)开发、生产及商业化CM313的独家权益。
根据协议条款,康诺亚将获得3,000万美元首付款和近期付款,并获得Timberlyne股权,成为该公司最大股东。在达成若干销售及开发里程碑后,康诺亚可获得最多3.375亿美元的额外付款,及销售净额的分层特许权使用费。
这是2025年达成的第一笔“Newco”;此前,康诺亚曾将双抗CM512和CM536授权给Belenos Biosciences,获得Belenos Biosciences 30.01%的股权,1500万美元的首付款,以及总额1.85亿美元的里程碑付款。此外,将CM336授权PML并获得股权。
关于CM313
CM313是一款靶向CD38人源化单克隆抗体,具有“同类最佳”的潜力。临床前研究表明,CM313通过Fc受体依赖机制诱导强效的肿瘤细胞杀伤,并且具有良好的副作用谱,没有观察到药物相关的临床体征或脱靶效应,被开发用于治疗免疫性血小板减少症(ITP)。
一项1-2期研究采用开放标签的设计,以评估CM313作为ITP患者治疗的疗效、安全性和免疫原性,该研究发表于N Engl J Med杂志上。结果显示:
在22例患者中,有21例(95%)在8周的治疗期间有两个或更多连续的血小板计数达到50×109/L,其累计反应持续时间的中位数为23周(四分位数范围为17至24周)。首次血小板计数达到50×109/L的中位时间为1周。在第8周,82%的患者(22例患者中的18例)达到总体缓解(完全或部分缓解),这一比例在第12周上升到86%(22例患者中的19例),随后在第24周下降到64%(22例患者中的14例)。此外,具有持久稳定血小板计数反应的患者为64%(22例患者中的14例)。另外,21例患者在8周的治疗期间有两个或更多连续的血小板计数达到30×109/L且相较基线计数增加至少两倍,其累计反应持续时间的中位数为24周。首次血小板计数达到30×109/L且相较基线计数增加至少两倍的中位时间为1周。
在安全性上,所有输注相关反应均发生在第一次输注期间。最常见的输注相关反应(发生在≥10%的患者中)包括寒战(23%)、恶心(23%)和血压升高(14%)。所有输注相关反应均在CM313输注当天通过暂时中断输注和在给予糖皮质激素后减少输注速率得到解决。除了输注相关反应外,任何等级的最常见不良事件为上呼吸道感染(32%)、乏力(18%)和高尿酸血症(14%)。1例患者(5%)出现了3级药物相关不良事件(发热和肛周感染)。1例患者(患者9)肝酶水平升高,但不认为与CM313相关。另1例患者(患者22)因5级颅内出血而死亡,但不认为与药物相关。
关于ITP
ITP是一种自身免疫疾病,表现为血小板受免疫性破坏、血小板生成减少。患者可表现为皮肤瘀点、紫癜和胃肠道和/或尿道粘膜出血等。ITP是一种排除性诊断,发生血小板减少症(定义为血小板计数低于每微升10 万血小板)且无明确潜在原因的患者目前被诊断为原发性ITP。继发性ITP 是指由其他疾病或治疗引起的ITP;这些疾病包括自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、感染性疾病、输血或药物诱导,总共占ITP 病例的20%。
成人ITP 的患病率约为10/10000,发病率为1.6-3.9/100000/年。成人ITP 通常为慢性疾病,因此患病率超过了发病率。一项美国的回顾性研究显示,儿童ITP 患病率约8/100000,成人约12/100000。
尽管ITP的病理生理机制尚不完全清楚,但其关键事件被认为是产生抗血小板自身抗体;一些研究表明,细胞毒性T 细胞也可以直接破坏或抑制血小板的产生。除此之外,某些ITP 患者似乎存在诱发事件。遗传和获得性因素可能发挥了作用;两种常被提及的获得性因素是感染(通常是病毒)和破坏免疫自身稳定的全身性疾病(如自身免疫性疾病、淋巴系统恶性肿瘤)。
国内目前ITP一线治疗为激素及静注免疫球蛋白:激素治疗初始缓解率较高,在激素减停过程中,绝大部分患者复发,持续缓解率不高;而静脉注射免疫球蛋白疗效短暂且价格较为昂贵。促血小板生成药物为复发难治ITP 成年患者二线治疗首选药物,此类药物多在1-2 周内起效,有效率可达60%以上,但停药后多不能维持疗效。
面对上述挑战,应对策略:(1)开发新药或是老药新用;(2)不同作用机制药物联合。
关于CD38药物的开发
CD38由胞内、胞外和跨膜结构的300 个氨基酸组成,具有两种膜蛋白亚型,细胞表面大多数为II 型膜蛋白,细胞外为催化结构域。CD38 在T 细胞、B 细胞等免疫细胞中广泛表达,在细胞增殖和活化信号转导中发挥重要作用,在非免疫组织如脑、肺、胰腺中也有表达。作为一种多功能酶和细胞表面受体,CD38 也被认为是促进肿瘤微环境(TME) 致瘤特性的糖蛋白。
CD38 属于核糖环化酶家族,具有酶活性和细胞表面受体的双重功能。作为一种胞外酶,CD38 对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) 水平的调节具有重要意义; 作为一种跨膜蛋白,CD38 与其配体CD31结合,对白细胞迁移和细胞因子的产生等起重要调节作用。研究表明,CD38 的结构与其生理功能密切相关。
CD38在正常骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组织内的表达水平较低,而在正常浆细胞和多发性骨髓瘤细胞内水平较高,因此成为治疗多发性骨髓瘤(MM)的热门靶点。全球已有两款CD38 单抗获批上市,分别是强生的达雷妥尤单抗(daratumumab)和赛诺菲的伊沙妥昔单抗(isatuximab)。
据不完全统计,目前全球在研的CD38药物超百余种,涵盖单抗、双/多抗、ADC、细胞疗法、融合蛋白等。然而开发用于ITP的CD38药物除了已获批的daratumumab和isatuximab,以及武田的mezagitamab外,国内康诺亚的CM313是中国首款获国家药品监督管理局临床试验申请批准的国产抗CD38抗体。
关于Timberlyne
Timberlyne成立于2024年6月,在订立许可协议的同时,TimberlyneTherapeutics已订立一份融资协议,金额为1.8亿美元,依据条款及条件完成股权融资。
上述交易完成后,康诺亚将成为Timberlyne Therapeutics最大的股东,拥有其25.79%的股权。Timberlyne Therapeutics的其他主要股东为Bain Capital及Venrock Healthcare Capital,均为机构投资者,并独立于康诺亚及其关联人士的第三方。根据协议,康诺亚有权委任一名代表加入Timberlyne Therapeutics的董事会。
关于近些年国内企业达成的“NewCo”
NewCo模式是一种由资本主导的合作模式,药企将优质的研发管线剥离授权给一家新成立的公司(NewCo),并通过入股获得该公司的部分股权和资金支持。NewCo负责推动管线的后续研发,并最终寻求在美股独立上市或被跨国药企(MNC)收购。
与传统的license-out和被并购模式不同,NewCo模式不仅让药企获取授权许可费,还通过股权形式参与国际资本市场的增值收益。
近年来,在国内,NewCo模式也逐渐被一些创新药企采纳,除康诺亚外,还包括:
2024年5月,恒瑞医药将GLP-1产品组合授权给由贝恩资本主导成立的Hercules,恒瑞获得19.9%的股权,并有望通过未来的里程碑付款与销售提成获得超60亿美元收益。
嘉和生物将CD3/CD20双抗GB261的全球权益授权给TRC 2004公司,这家NewCo由嘉和生物与Two River、Third Rock Ventures两家美元基金联合设立。嘉和生物获得了股权、数千万美元的预付款、4.43亿美元的里程碑金额,以及销售分成。
艾力斯将EGFR-TKI伏美替尼授权给Arrivent Biopharma,获得ArriventBiopharma的股权、4000万美元的首付款和总额7.65亿美元的里程碑付款。
参考资料
1、公司官网
2、华创证券、平安证券、西南证券、德邦证券、东北证券
3、Link的医投笔记
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