1.哥伦比亚大学教授Dusan Bogunovic发现,部分携带致病基因的个体虽然遗传了突变,却幸运地与遗传病擦肩而过。
2.通过分析先天性免疫缺陷病家族,研究人员发现致病基因的表达出现了明显的差异,其中5.2%的基因有某个拷贝被灭活。
3.研究认为,这种表达差异可能是由组蛋白和DNA甲基化的改变而导致的,有望为遗传疾病的诊断和治疗带来全新范式。
4.除此之外,研究人员推测其他一些伴有急性发作现象或受环境因素触发的疾病,如红斑狼疮、癌症等,也可能与等位基因的表达有偏倚有关。
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很多遗传疾病的发生是因为从父亲或母亲那里遗传了致病的基因突变,然而哥伦比亚大学研究罕见遗传病的Dusan Bogunovic教授注意到,有些人虽然遗传到了致病突变,却能幸运地与遗传病擦肩而过。“在许多疾病中,我们看到有90%的突变基因携带者生病了,但还有10%的人根本没有生病。”
为什么一些携带致病基因的人没有症状?日前,Bogunovic教授与同事们在《自然》杂志发表论文,解开了这一谜团。他们的发现或将为遗传疾病的诊断或治疗带来全新范式。
科学家们以先天性免疫缺陷病(IEI)为例展开了研究。先天性免疫缺陷病是一类罕见的遗传性疾病,患者可能出现反复感染、自身免疫、炎症过度、过敏,甚至患上恶性肿瘤。研究团队观察分析了多个先天性免疫缺陷病的家族,这些家族的遗传病来自于不同基因发生的突变,所有家族都有一部分亲属携带了致病基因却没有明显症状。
通过分析这些个体的外周血单核细胞,研究人员发现致病基因的表达出现了明显的差异。这些致病基因位于体细胞的常染色体。按照遗传学教科书的说法,体细胞里每个基因都有两个拷贝,分别来自父母双方,并且这两个拷贝在细胞中起着相等的作用。但新研究的分析显示,细胞对一部分等位基因的使用有所“偏爱”,会使其中一个拷贝失活,而这种对某个拷贝的偏爱最终可能影响到遗传疾病的严重程度。
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根据研究作者的分析,细胞利用的所有基因中,5.2%的基因有某个拷贝被灭活。换句话说,大约每20个基因里,随机有1个基因表现为更像爸爸或妈妈中的一方。
具体到与先天性免疫缺陷病相关的基因,同样受这种随机单等位基因表达的影响,比例为4.3%。研究人员在多个家族都观察到,具有共同致病突变的亲属中,有症状的个体表现为双等位基因表达,即致病拷贝与正常拷贝一样保持活跃;而没有症状的健康个体中,其致病拷贝已失活,仅以其野生型等位基因的表达为主。
基于这一发现,研究人员对遗传病的诊断特征提出了新的建议,认为不应只是依据基因型,还要进一步考虑患者的“转录型”,即考察基因表达。
按目前的推测,这种表达差异可能是由组蛋白和DNA甲基化的改变而导致的。如果能进一步确定选择性基因失活背后的机制,也就意味着有可能以新的方式治疗遗传疾病,通过改变患者的基因表达模式来抑制不需要的拷贝。
值得一提的是,根据细胞表达等位基因的偏爱,研究人员认为很有可能除了罕见遗传病外,其他一些伴有急性发作现象或受环境因素触发的疾病,如红斑狼疮、癌症等,可能也与等位基因的表达有偏倚有关。因此,对该现象的进一步探索有望为更多疾病的诊断与治疗指明全新的范式。
参考资料:
[1] Stewart, O., Gruber, C., Randolph, H.E. et al. Monoallelic expression can govern penetrance of inborn errors of immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08346-4
[2] What happens when some cells are more like Dad than Mom. Retrieved Jan. 3, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1069341
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