近日，某些自媒体忽然翻箱倒柜找出了3年前（2022年2月8日《Immunity》期刊）的一项动物研究来大肆介绍。该项研究认为，小鼠肠道内的鼠乳杆菌和罗伊氏乳杆菌可能通过代谢色氨酸产生吲哚，激活肿瘤相关巨噬细胞上的芳香烃受体 （AhR）从而促进胰腺导管腺癌发展。【1】
真不少人看了自媒体介绍可以说非常惊恐，甚至比听说酱油醋致癌还要紧张焦虑：“我经常喝酸奶，还经常吃益生菌预防感冒，难道还会增加癌症风险吗？”，“感冒与癌症，这怎么选啊，太纠结了！”，“以后酸奶也不敢喝了，益生菌也不敢吃了，还有什么能吃啊”……
不过经常关注食与心的朋友应该不会有这样的烦恼，肠道中更多的益生菌只会增强免疫，增强抗感染、抗炎症和抗癌变能力。在牛奶真的会致癌吗？酸奶真的能抑癌吗？以及很多相关文章中，食与心也多次介绍过活性发酵乳制品对于癌症的积极预防作用。
本期食与心将直接介绍益生菌与癌症的关联研究，以及前述那篇动物研究中存在的问题，让大家补充必要的知识，能够做出自己的判断和选择。
事实是，越来越多的研究显示，益生菌能增强癌症治疗效果，不管是放化疗还是免疫治疗，补充益生菌都能提升治疗效果，减少副作用。这里就不再介绍动物研究和详细机制，让我们直接看看临床研究的结果。2023年的一项荟萃分析最终纳入了13项益生菌干预研究，涉及571名患有 I 至 III 期乳腺癌的参与者，其中51% 被分配到干预（益生菌和/或益生元）组，38% 被分配到安慰剂组，11% 被分配到对照组。【2】- 益生菌干预后，BMI 、腰围 、体脂率和水肿体积等人体测量参数降低，而体重无显著改变。
- 益生菌（乳酸杆菌+双歧杆菌+链球菌）联合益生元（低聚果糖）干预降低了肿瘤坏死因子TNF-α的含量，改善乳腺癌相关淋巴水肿患者的生活质量。TNF-α是炎症的指标，TNF-α组织水平升高与更高级别的肿瘤、转移风险增加、治疗结局不良和疾病恢复机会低有关。
2022年的一项荟萃分析最终纳入了11项随机干预研究，涉及864名胃癌参与者。参与者进行常规饮食，常规饮食+益生菌，和/或常规饮食+营养补充。【3】- 8项研究显示，益生菌在控制胃癌患者炎症水平和提高白蛋白方面优于营养补充。
- 4项研究显示，益生菌在控制胃癌患者炎症水平和提高前白蛋白水平方面优于营养补充。
- 7项研究显示，益生菌在控制胃癌患者炎症和降低IL-6（一种促炎因子）水平方面优于营养补充。
- 8项研究显示，益生菌在控制胃癌患者炎症和降低TNF-α（一种促炎因子）水平方面优于营养补充。
- 4项研究显示，益生菌在控制胃癌患者炎症和降低CRP（一种促炎因子）水平方面优于营养补充。
- 3项研究显示，益生菌在控制胃癌患者炎症和增加CD4+ T 细胞和CD8+ T 细胞数量方面优于营养补充。
- 效应量分析显示，益生菌干预降低促炎因子水平的顺序为IL-6>TNF-α>CRP，增加血清蛋白水平顺序为前白蛋白>白蛋白，增加T细胞数量数量顺序为CD4+>CD8+。这些指标之间存在强相关。
2022年的一项荟萃分析最终纳入了纳入8项随机对照研究，涉及 445 名肝胰胆癌（包括肝细胞癌、胆道癌和胰腺癌）参与者。【4】- 补充益生菌或合生元可显著降低肝胰胆癌患者术后感染的发生率，益生菌和合生元 （益生菌+益生元） 均能有效降低术后感染的发生率。
- 益生菌或合生元还可以减少抗生素使用时间和住院时间。
2024年9月的一项荟萃分析最终纳入了12项随机对照研究，涉及1,376 名癌症患者。癌症类型包括结直肠癌 、头颈癌、食管癌 、鼻咽癌、口腔癌和中枢神经系统肿瘤，在抗癌治疗同时给与益生菌或安慰剂（对照）。【5】- 与对照组相比，益生菌给药显著降低了严重口腔黏膜炎和所有级别口腔黏膜炎的风险。
- 多菌株益生菌制剂在预防严重口腔黏膜炎方面比单菌株益生菌更有效。
- 益生菌组和对照组在抗癌治疗完成度、对治疗的临床反应或肠内营养需求方面没有显著差异。
- 与益生菌相关的不良事件很少见，没有可归因于益生菌使用的严重不良事件。
2022年的一项荟萃分析最终纳入21项随机对照研究，涉及 1776 名经历胃肠道癌症手术的参与者。12项研究只使用益生菌，9项研究使用合生元。肿瘤类型为结直肠癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、食管癌和壶腹周围癌。【6】- 与对照组相比，益生菌和合生元补充剂导致较短的首次排气（缩短0.53 天）、首次排便（缩短0.78 天）、第一次固体饮食（缩短0.25 天）、第一次流质饮食（缩短-0.29 天）和术后住院时间（缩短1.43 天）。
- 益生菌和合生元补充剂显著降低腹胀的发生率和术后肠梗阻的发生率 （风险降低53%）。
术后肠梗阻是胃肠道手术最常见的并发症，高达30%的胃肠道癌症患者患有术后肠梗阻。而对于癌症术后肠梗阻，目前还缺乏有效的医学手段上的预防和治疗措施。2023年的一项荟萃分析最终纳入了13项随机对照研究，分析了益生菌和合生元使用对结直肠癌术后并发症的影响。【7】- 补充益生菌降低了肠梗阻、腹泻、腹部积液、败血症、肺炎和手术部位感染的发生率。
- 亚组分析结果表明，较低剂量（<10的9次方个菌落形成单位）、较高补充持续时间（>14 天）以及手术前5天和手术后>10 天给药能更有效地降低手术部位感染的发生率。
小结：上述临床研究都显示，补充益生菌能增强癌症治疗效果，预防抗癌治疗并发症和不良反应，减小治疗的总体经济负担，提升健康水平减少身心痛苦。话题回到前述的动物研究，研究者发现，与正常巨噬细胞相比，胰腺导管腺癌（PDAC） 肿瘤相关巨噬细胞的基因表达发生了显著改变（880个基因表达显著增加）。对这些基因及功能进行深入分析后，研究者推测其中表达明显增加的AhR（芳香烃受体）可能是关键驱动因素。研究者随后通过动物实验进行了验证，把PDAC肿瘤组织植入健康动物易感部位，构造出癌症模型动物。与野生型对照小鼠相比，AhR基因缺陷小鼠的T细胞激活增加，肿瘤重量和侵袭性腺癌严重程度降低，生存时间延长。对于野生型小鼠，使用AhR抑制剂抑制AhR活性也能抑制肿瘤生长，增强免疫治疗的抗肿瘤效果，延长生存时间。研究者进一步通过转录组学分析，确定巨噬细胞AhR激活是驱动胰腺导管腺癌样基因转录的关键因素。激活AhR的配体很多。外源性的主要包括一些毒素（二噁英、多环芳烃等）和多酚类（如白藜芦醇）。内源性配体则主要来自于芳香族氨基酸色氨酸(tryptophan)的代谢，人体吲哚胺-2,3 双加氧酶1（IDO1）可代谢色氨酸产生吲哚类物质；肠道微生物能将色氨酸和多酚类物质分解为吲哚、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-醛等物质，激活AhR。
在实验室条件下，外源性因素可控，激活AhR的配体主要来自人体和肠道微生物对色氨酸的代谢。研究者通过药物抑制人体IDO1活性发现不影响肿瘤，推测激活AhR的配体并非来自人体自身代谢。而使用广谱抗生素抑制肠道细菌抑制肿瘤大小，推测激活AhR的配体由肠道细菌代谢色氨酸产生。这项研究的以上步骤都看似合理，但后面的实验就有些奇怪了。类似于射了箭之后再画靶，先假定乳酸菌能致癌再进行验证，而不管这个过程是否牵强，是否忽视其他因素。其次就是研究的发现中，因和果的关系也不明确。研究者分别用氨苄青霉素和万古霉素处理小鼠，发现前者能抑制肿瘤和肠道乳酸杆菌，而后者不能抑制肿瘤且使用后会导致乳酸杆菌增加。再加上之前有研究发现，某些乳酸杆菌属细菌能代谢色氨酸产生吲哚类物质。研究者就此推测乳酸杆菌是激活巨噬细胞AhR，驱动癌症的元凶。该研究通过检测发现在小鼠肠道的4种乳酸杆菌中，罗伊氏乳杆菌和鼠乳杆菌有产生吲哚的能力，于是研究者就此推测这两种乳酸杆菌会诱发癌症。接着研究者通过无菌小鼠进行了验证，在植入肿瘤组织之前，给无菌小鼠单独饲喂鼠乳杆菌。发现与对照组相比，鼠乳杆菌组大鼠的肿瘤更大，肿瘤组织中AhR相关基因表达增加。在人类PDAC患者的肿瘤组织中，发现短期幸存者的罗伊氏乳杆菌检出率高于长期幸存者（术后生存超过5年）。仅仅根据这项研究，很多人就开始宣扬“益生菌能致癌！”，“乳酸杆菌能致癌！”。实际上，在上千种肠道细菌中，能代谢色氨酸产吲哚的细菌很多，主要代表包括：
1. 大肠杆菌 (Escherichia coli)这是一种常见的肠道共生菌，科学家已经将其置入益生菌名单，但它们也可能成为条件性病原菌。大肠杆菌可将色氨酸分解为吲哚、氨和丙酮酸。2. 克雷伯菌属 (Klebsiella spp.)虽然也算是常见的共生微生物，也更是一群条件致病菌，如肺炎克雷伯菌 ，可高效代谢色氨酸生成吲哚，产氨的能力它们也具备。3. 肠杆菌属 (Enterobacter spp.)极其广泛分布于肠道，人健康的时候它们更促进健康，人患病的时候它们助纣为虐。因此说它们在肠道稳态和紊乱中都会扮演重要角色。它们也具有色氨酸酶活性，能够代谢吲哚。4. 普通变形杆菌 (Proteus mirabilis)常见于肠道，也可引发尿路感染, 可通过代谢色氨酸产生吲哚。5. 摩根菌属 (Morganella spp.)条件致病菌，部分菌株具有代谢色氨酸的能力, 其吲哚代谢产物可能与肠道紊乱相关。6. 拟杆菌属 (Bacteroides spp.)在肠道微生态中与厚壁菌、梭菌一样占主导地位, 部分菌株可代谢色氨酸生成吲哚衍生物，如吲哚-3-乙酸 (IAA)。7. 厌氧消化链球菌 (Clostridium sporogenes)一种严格厌氧菌，参与肠道氨基酸代谢。可将色氨酸代谢为吲哚-3-丙酸 (IPA)，具有抗氧化和保护神经的积极作用。部分菌株具有色氨酸代谢能力。生成吲哚及其衍生物，可能参与宿主信号调节。9. 副拟杆菌 (Parabacteroides spp.)有助于维护肠道平衡，部分菌株可代谢色氨酸生成吲哚衍生物。在众多可以产吲哚的细菌中，研究者情有独钟地选择了乳酸杆菌，并且用无菌小鼠进行验证。如果小鼠是拥有正常菌群的实验组可能就不会出现促癌效果。如果是大肠杆菌或者克雷伯氏菌定植的小鼠，产生相应的促癌效果也是意料之中的。再说，如果认为根据这项研究结果避免乳酸菌和含乳酸菌食品摄入，也完全不能预防癌症。因为肠道中产吲哚的细菌数量真的是天文数字，完全不可能因为去掉乳酸杆菌就可以减少吲哚的产生。
最大的问题还不仅如此，避免富含色氨酸食物的摄入万万不能。色氨酸是构成蛋白质的20种基础氨基酸之一，大多数存在于对人类健康有积极作用的食物中。色氨酸也是8种人体必需氨基酸之一，不仅能被代谢产生吲哚，也是五羟色胺(血清素)和褪黑素的前体。低色氨酸饮食也会造成五羟色胺和褪黑素不足，导致抑郁、失眠、头疼、焦虑等各种问题。事实上，动物试验中，也常用低色氨酸饮食来制造抑郁症、焦虑症和炎症性肠病等疾病模型。
食与心温馨总结：虽然有研究通过动物实验发现鼠乳杆菌对于无菌癌症模型小鼠具有促癌作用，但这项研究的实验设计逻辑有问题，有不是指哪打哪，而是打哪指哪之嫌。现实生活中，不存在无菌人（没有肠道微生物），但研究者并未检测鼠乳杆菌对于拥有菌群的常规小鼠的影响。而且，肠道中能代谢色氨酸产吲哚的细菌非常多，产吲哚能力强于鼠乳杆菌和罗伊氏乳杆菌的也很多，比如克雷伯氏菌。根据能代谢色氨酸产吲哚这一特性把促癌矛头指向乳杆菌而不是克雷伯氏菌相当于无视西瓜而专盯着一粒芝麻。最新的一项研究也发现，克雷伯氏菌确实可诱发结直肠癌和肝癌。至今这样的研究得出的结果仅一家之言，尚未经过其他实验室的重复印证，所以也没有什么警示意义，事实上也更对预防改善胰腺癌有害无益。即便完全避免日常饮食中所有可能的乳酸菌或益生菌来源，人体肠道中本身就存在着数量巨大的定植乳酸菌。少了乳酸菌这种有益微生物，其他中性或有害微生物则如鱼得水般地获得更大的生存空间和优势，它们也能代谢色氨酸产生吲哚，而且产吲哚能力可能更强，岂止这些被上文标注的促癌物质，其它更多的有害物质也是置人于生不如死的状态。色氨酸是人体必需氨基酸之一，也是人类及动物的生存精神支柱的物质之一，避免色氨酸的饮食更是既有致病风险也完全没有操作性，且有害无利。而大量随机安慰剂对照临床试验反复发现和证实，即便是癌症患者，补充益生菌或者益生菌+益生元都能改善病情，增强免疫，提升抗癌治疗效果，预防抗癌治疗的并发症和感染。这场小风波有点儿像2008年荷兰的乳酸菌导致24人死亡，不少人把乳酸菌的脏水泼向养乐多、2021年美国托莱多大学发现菊粉致使小鼠患肝癌，之后发表中故意说可溶性膳食纤维促进肝癌等一样的套路，这些研究是真的发现还是实验设计缺陷，需要多个实验室更深入的重复实验，以及无关实验室的分别认证才能定论。人们总不会因为看到电动汽车的电池着火了，爆炸了，就不再开电动汽车了吧。
结合多年的研究和观察经验，食与心的建议是：不要太过在意肠道中某一种微生物，完全不需要因为某一项新的发现一惊一乍。创造一种能促进有益微生物生长而抑制有害微生物生长的肠道环境才是最健康最有效最省钱的方法。这就需要坚持健康的饮食和生活方式，看似复杂，早期需要耗费一定心力，但形成健康饮食和生活方式习惯后其实非常简单，而且非常经济划算。对于一些有哗众取宠、夺人眼球嫌疑的新闻和视频，不妨多当反面教材学习，增强自己的知识储备和逻辑分析能力，以免被这些信息扰动情绪，更不要人云亦云地传播不实信息。对于缺乏生物学相关知识，觉得阅读科学知识有困难的朋友，不妨试试看一些有趣易懂的科普作品，对此食与心强烈推荐动画《工作细胞》。在轻松的观看过后，你对人体细胞的功能、感冒、过敏等疾病时不同细胞的作用，癌细胞以及肠道细菌都会有所了解。
最后，食与心还想强调一点，这几年对于辟谷、断食、轻断食等天上地下之差的极端捧贬不绝于耳，是与非，真与假想必更多的消费者心中有数。食与心在这个问题上发了很多文章，尽管不断有人提问，在此不一一赘述，请大家仔细阅读食与心发过的文章，除非这个世界上出现一个斩钉截铁的研究结论，说少吃了不好，食与心还会静下心来分析这样的结论，但是目前为止，这个结论就像相对论一样，永远有人质疑，但也永远拿不出铁一样的证据。
1. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity: Immunity2. Effect of Probiotics in Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis - PMC3. Effects of probiotics on gastric cancer‐related inflammation: A systematic review and meta‐analysis - Yang - 2022 - Journal of Food Biochemistry - Wiley Online Library4. Probiotics or Synbiotics for Preventing Postoperative Infection in Hepatopancreatobiliary Cancer Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials: Nutrition and Cancer: Vol 74, No 105. Preventive effect of probiotics on oral mucositis induced by anticancer therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials - PMC6. Prophylactic effects of probiotics or synbiotics on postoperative ileus after gastrointestinal cancer surgery: A meta-analysis of randomized controlled trials - PMC7. effect of probiotics on postsurgical complications in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis | Nutrition Reviews | Oxford Academic