哮喘急性发作的表型分析：重度哮喘管理更进一步

呼吸界

2025-01-09 18:05发布于北京呼吸界官方账号

Phenotyping Asthma Exacerbations: One Step Further in the Management of Severe Asthma

哮喘急性发作的表型分析：重度哮喘管理更进一步

Ojanguren I, et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024 Nov 28

IF: 6.7, 分区：Q1

《过敏学与临床免疫学研究杂志》发表综述，探讨哮喘急性发作的诱因、炎症特征，并指出哮喘急性发作的表型分析有助于优化重度哮喘的个性化管理[1]。本文将对综述内容进行梳理。

文章梳理

哮喘和哮喘急性发作

哮喘是一种异质性的慢性呼吸道疾病，哮喘分型时通常考虑是否存在嗜酸性粒细胞（EOS）介导的2型炎症，这种2型炎症可能是由过敏反应（Th2）引起的，或通过2型先天淋巴细胞（ILC2）的非过敏性机制导致。

哮喘急性发作的特征是一系列症状的加重，包括呼吸急促、咳嗽、喘息和胸闷，以及肺功能下降。

哮喘急性发作是由环境暴露和个体因素多方面作用的结果，呼吸道病毒感染是急性发作的主要诱因，其他诱因包括过敏原、污染物等。过敏致敏和接触过敏原不仅直接导致疾病，还会增加呼吸道病毒感染的易感性，可能引起以EOS为主的2型炎症。

2型炎症和特定生物标志物的升高显著影响急性发作的风险和机制。Walsh等研究发现EOS水平持续升高的重度哮喘患者在一年内面临更高的急性发作风险。在评估生物制剂的随机对照试验中，安慰剂组也很明显表现出血EOS越高，急性发作风险越高。这表明EOS炎症特征与更频繁的哮喘急性发作相关，针对EOS炎症可能是重度哮喘管理的关键。

哮喘患者的免疫改变

50-80%的成人哮喘急性发作由病毒感染引起，气道上皮是病毒感染的靶点，既作为物理屏障，又作为免疫防御机制，协调抗病毒和炎症反应的平衡。

在健康个体中，呼吸道病毒感染会引发Th1型炎症反应，释放Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素等细胞因子促进病毒的清除。

哮喘患者由于气道上皮失调，E-钙黏蛋白和紧密连接蛋白的表达受损，基底细胞比例增加，气道上皮更容易受到损伤，屏障功能下降。另外，轻度和重度哮喘患者的模式识别受体表达下调，这些受体减少导致哮喘患者对病毒感染的易感性增加。

哮喘患者的气道上皮细胞，在病毒感染时分泌警报素（如TSLP、IL-25、IL-33等）的能力增强，警报素直接刺激ILC2细胞，释放IL-4、IL-5、IL-13等2型炎症的细胞因子。因此，高Th2：Th1细胞比率的患者更容易受到病毒感染的影响。

图1. 哮喘患者的气道和免疫细胞对病毒感染的应答改变

图片来源：Ojanguren I, et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024 Nov 28.

哮喘急性发作的炎症特征及临床意义

哮喘的急性发作是复杂且异质性的，并不完全符合纯粹的2型或1型炎症，可能具有不同的炎症模式，其病因可能决定了急性发作的炎症特征。例如，感染可能与1型炎症反应相关，而过敏/EOS炎症与2型炎症反应相关。

Wang等在哮喘患者中采集稳定期和急性发作期的痰液样本，发现成人患者的细胞模式从稳定期的寡细胞型转变为急性发作期的EOS型。可见，稳定期与急性发作期的炎症表型可能不一致。

MEX研究招募了145名接受美泊利珠单抗治疗至少3个月的患者，根据急性发作期痰EOS比例划分两种表型，发现49%的急性发作为EOS高型（痰EOS≥2%），51%为EOS低型。研究表明，在美泊利珠单抗治疗下，仍有近一半的哮喘急性发作为EOS型。

Poznanski等人前瞻性评估了104名使用本瑞利珠单抗的重度糖皮质激素依赖患者。在平均14个月的治疗期间，只有2次（10%）急性发作与痰EOS升高相关，16次为感染性（痰嗜中性粒细胞升高），2次与气道高反应性相关（正常痰液）。研究表明，本瑞利珠单抗治疗下，仅有10%的哮喘急性发作为EOS型。

这些研究表明，生物制剂影响急性发作的炎症特征。在临床实践中有必要对哮喘急性发作进行分型，或者至少在重度哮喘专科进行分型。

重度嗜酸性粒细胞哮喘患者接受生物制剂治疗后，EOS型急性发作的比例存在差异，这可能归因于本瑞利珠单抗能够更好地穿透肺组织。在此背景下作者建议，如果患者在接受生物制剂治疗后仍然发生2型炎症哮喘急性发作，如EOS型急性发作，则建议更换2型炎症的生物制剂治疗。

2型急性发作的分型诊断更为复杂。

-诱导痰检查是重要的诊断标志物，但在临床实践中很少有中心进行诱导痰检查，且在肺功能较差时为禁忌症，因此在中重度急性发作中的应用有限。

-测量FeNO在急性发作期有时会遇到困难，特别是对于重度呼吸急促和/或需要氧疗的患者。

-鉴于诱导痰和FeNO的使用受限，尤其是在急性发作背景下，外周血EOS等其他检测可能更有助于识别分型。

延伸阅读

EOS升高的重度哮喘患者接受生物制剂治疗后，仍可能出现EOS型急性发作。可见，对于EOS升高的重度哮喘管理，应尽可能在稳定期进行表型评估和个体化治疗，控制EOS型炎症。

表型评估是重度哮喘个体化治疗的前提，无论急性发作期还是稳定期，外周血EOS检测均有助于炎症分型。对于EOS升高的重度嗜酸性粒细胞哮喘（SEA）患者，可选择本瑞利珠单抗或美泊利珠单抗进行治疗。

本瑞利珠单抗直接靶向EOS细胞表面的IL-5Rα受体，是一种受体靶向的生物制剂，其与IL-5R结合后，抑制细胞因子白介素5和IL-5R的结合，从而抑制EOS的增殖、迁移、募集和活化[2]。同时本瑞利珠单抗与IL-5R结合后可募集自然杀伤（NK）细胞，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）促进EOS的凋亡，降低EOS水平[3]。

美泊利珠单抗靶向细胞因子IL-5，是一种细胞因子靶向的生物制剂，其与IL-5结合后，导致IL-5无法与EOS表面的IL-5R受体结合，从而抑制EOS的活化、增殖、募集和浸润等过程，降低EOS水平。但其过程受到多种细胞因子影响，IL-5以外的其他细胞因子，可能减弱抗IL-5单抗对EOS的降低作用[4]。

小结

临床实践中应积极评估哮喘急性发作的表型，重视血EOS在稳定期和急性期表型评估的作用。临床研究显示，针对EOS升高的SEA患者，可选择生物制剂治疗，降低急性发作风险。若接受治疗后仍存在组织EOS炎症，仍发生EOS性急性发作，则建议更换2型炎症的生物制剂治疗。

注：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较

审批编号：CN-151829；有效期至：2026-01-08

研究简介与参考文献 （可上下滑动浏览）

研究简介3：一项为期12周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验，于2008年4月-2011年4月期间纳入18-65岁的嗜酸性粒细胞型哮喘患者27例。受试者在第0天，随机接受本瑞利珠单抗或安慰剂1 mg/kg静脉注射治疗（队列1，n=13），或在第0、28、56天，按1:1:1随机分配到本瑞利珠单抗 100 或 200 mg或安慰剂皮下注射3次治疗（队列2，n=14）。队列2在队列1之后进行招募，每位患者在最后一次用药后，至少随访84天。主要终点是安全性和本瑞利珠单抗给药后28天患者的气道黏膜/黏膜下活检中嗜酸性粒细胞计数的影响；Sign事后分析比较筛选期至最后一次给药后的28天时患者的气道黏膜EOS绝对计数的中位百分比变化，Wilcoxon二次事后分析比较安慰剂组（队列1+队列2）和本瑞利珠单抗（队列1+队列2）从筛选期至最后一次给药后的28天时患者的气道粘膜/粘膜下、痰液和外周血EOS绝对计数的中位百分比变化。

研究简介5：一项双中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究，在皇家布朗普顿医院和伦敦胸科医院进行，纳入24例18-55岁的轻度哮喘患者（所有患者满足：肺功能pre-BD FEV1预计值≥70%，皮肤点刺试验为阳性的特应性过敏患者，短效β2受体激动剂控制良好，近8周未使用糖皮质激素或其他抗炎药物），接受静脉注射750mg美泊利珠单抗或安慰剂治疗20周。旨在评估美泊利珠单抗治疗降低气道组织中嗜酸性粒细胞水平的疗效。

参考文献：

1. Ojanguren I, et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024 Nov 28.

2. Hussain M, Liu G. Cells. 2024;13(5):384.

3. Laviolette M,et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1086-1096.e5.

4. Flood-Page PT, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167(2):199–204.

本文完

责编：Jerry

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