随着基因编辑技术的飞速发展，研究人员正在探索前所未有的可能性，尤其是在遗传性疾病和复杂性状的治疗领域。其中，可遗传多基因编辑（Heritable Polygenic Editing, HPE）正成为基因医学的下一大前沿。HPE指的是对人类胚胎或生殖细胞中的多个基因进行修改，以降低特定疾病的发生风险。这项技术的潜力令人震惊：通过编辑少数几个基因变异，理论上就能显著减少如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、心脏病（Coronary Artery Disease）、糖尿病（Type 2 Diabetes）等常见疾病的发病率，甚至使人类在遗传层面上对某些疾病具有天然免疫力。在过去的几十年里，研究人员通过对人类基因组的深入研究，发现了成千上万与各种复杂性状和疾病相关的基因变异。这些变异在单个基因层面上可能作用微弱，但当这些变异的累积效应得以发挥时，便能对个体的健康产生深远影响。近年来，通过多基因评分（Polygenic Scores, PS）等方法，研究人员已经能够在一定程度上预测个体患病的风险。而随着基因编辑技术的成熟，有望在未来几十年内实现对这些基因变异的精准修改，从而改变人类基因组的遗传构成。（1月8日Nature “Heritable polygenic editing: the next frontier in genomic medicine?”）然而，尽管HPE技术在理论上具备巨大的潜力，但其引发的伦理、社会和健康不平等问题也引发了广泛的讨论。例如，基因编辑可能会导致社会阶层之间的差距进一步加大，富裕阶层可能利用这一技术使下一代拥有更低的疾病风险，从而使贫困阶层在基因上处于不利地位。更为复杂的是，某些基因变异不仅对某些疾病有保护作用，同时也可能增加其他疾病的风险，这种“基因效应”被称为基因多效性（Pleiotropy），它可能带来不可预测的副作用。因此，尽管HPE在减少常见疾病的患病风险方面展现了巨大的前景，但在广泛应用之前，我们必须深入思考其可能带来的长期社会影响和伦理困境。这项技术是否会带来基因层面的“优生学”危机？我们是否准备好面对这种技术可能带来的不平等和多样性的损失？
基因编辑技术自诞生以来，便以其惊人的潜力改变了医学与生命科学的格局。从最初对单基因疾病的突破性治疗到如今面向复杂性状的全面调控，这一技术正在逐步进入一个新纪元——多基因编辑时代。相较于传统单基因编辑，多基因编辑不再仅仅针对单一基因，而是能够同时操作多个基因位点，从而在更大范围内影响复杂性状与疾病的发生风险。最初的基因编辑技术，如锌指核酸酶（ZFN）和转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN），仅能精确靶向单一基因位点。而2012年CRISPR-Cas9技术的出现，彻底改变了这一局面。CRISPR的高效性、精确性和低成本，使基因编辑成为研究人员手中的强大工具。然而，单基因编辑在应对复杂多基因疾病时显得力不从心。这些疾病（如心血管疾病、阿尔茨海默症和糖尿病）通常受到多种遗传因素的影响，每种因素单独作用的效应微弱，但累积起来却对疾病的发生有重大影响。研究指出，未来三十年内，多基因编辑有望成为现实。这得益于基因组关联研究（GWAS）的不断进步和多基因风险评分（Polygenic Scores, PS）的应用。以心血管疾病为例，研究表明，通过编辑一组关键基因变异，可以显著降低其发病率。此外，研究人员预测，多基因编辑技术不仅能够减少疾病风险，还可能通过调控血压、低密度脂蛋白胆固醇等指标，全面优化人体健康。复杂疾病，如阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）、糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）、冠心病（Coronary artery disease, CAD）和抑郁症（Major depressive disorder, MDD），是现代医学面临的最大挑战之一。这些疾病通常由多种遗传因素和环境因素共同作用，而每种基因变异的单独效应微弱，难以通过传统方法加以预测或控制。正因如此，多基因编辑成为应对这些疾病的关键技术。研究人员利用基因组关联研究（GWAS）和多基因风险评分（Polygenic Scores, PS），发现了数以万计与复杂疾病相关的基因变异。这些变异的累积效应显著影响疾病的发生风险。例如，阿尔茨海默症中的APOE ε4等位基因是一个重要的风险因子，将其编辑为保护性等位基因ε2，理论上可将该疾病的终生患病率从5%降低至2.9%。更进一步，通过对与阿尔茨海默症最强相关的10个基因变异进行编辑，该疾病的发病率甚至可能降至0.6%。类似的研究显示，通过编辑糖尿病、冠心病和抑郁症的相关基因变异，这些疾病的发病率分别可从10%、6%和15%显著降至不到1%。研究还指出，复杂疾病的多基因特性使得编辑一组关键变异可能产生远超单基因疗法的效果。例如，在冠心病和糖尿病的案例中，由于某些保护性基因变异在普通人群中非常罕见，通过多基因编辑可以将其同质化，从而显著降低整体患病风险。这种整合效应是传统医疗方法无法企及的。基因编辑在降低疾病患病率和改善健康指标方面的潜力（Credit: Nature）
常见疾病的变化（左侧）
目标疾病：包括阿尔茨海默症（AD）、抑郁症（MDD）、精神分裂症（SCZ）、2型糖尿病（T2D）和冠心病（CAD）。编辑效果：通过编辑最多10个基因组关联研究（GWAS）中鉴定的显著基因位点（GWS loci），研究预测这些疾病的终生患病率将显著下降。例如，编辑10个位点可将阿尔茨海默症的患病率从5%降至不到0.6%；2型糖尿病从10%降至0.2%；冠心病从6%降至0.1%。精神分裂症和抑郁症的患病率也有明显下降，但降幅相对较小，抑郁症的终生患病率从15%降低至9%。定量生物标志物的变化（右侧）
目标标志物：包括空腹血糖（FG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol）、甘油三酯（TG）、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。编辑效果：预测结果显示，编辑5至10个位点可以显著降低这些标志物的水平。例如，编辑仅5个位点即可使LDL胆固醇水平降低约5个表型标准差（s.d.），即减少约2 mmol/L。对于血压等其他标志物，编辑10个位点可减少约1个表型标准差。多基因编辑的科学基础建立在基因组关联研究（GWAS）和多基因风险评分（Polygenic Scores, PS）的深厚理论之上。这两项技术通过整合海量数据，从遗传学和统计学层面揭示了复杂疾病与基因变异之间的联系。GWAS是一种通过分析数十万甚至数百万个基因组数据来寻找基因变异与疾病或性状之间关联的方法。复杂疾病通常与多个基因位点相关，这些位点的单独效应可能微弱，但累积起来却对疾病风险有显著影响。研究表明，GWAS技术已成功鉴定出诸如阿尔茨海默症和糖尿病等复杂疾病的关键基因变异。这为研究人员提供了一个基因靶点库，使多基因编辑成为可能。在GWAS的基础上，多基因风险评分（PS）通过综合个体基因组中的风险变异，计算出整体疾病风险。PS利用已知基因变异的权重，将每个个体的基因风险量化。例如，通过编辑阿尔茨海默症相关的10个高效应基因变异，理论上可以将个体患病风险降低至不足0.6%。类似地，对于糖尿病和冠心病等疾病，编辑多基因位点可大幅减少其发病率，同时优化如血压和胆固醇等疾病风险因子。研究还深入探讨了基因编辑的潜在效果建模。通过假设基因变异具有可加性效应（即每个变异的效应可以叠加），研究模拟了编辑不同数量基因位点对疾病风险的影响。例如，编辑40个位点可将多种疾病的终生风险降低至0.2%以下。这些建模结果突显了多基因编辑在降低疾病风险和调控复杂性状中的非凡潜力。可遗传多基因编辑（HPE）的实现并非一蹴而就，该研究提出了一条循序渐进的实施路径，从单基因疾病到多基因复杂性状，逐步积累安全性和有效性数据，为未来全面应用铺平道路。第一步是以致死性的单基因疾病为起点。研究建议优先选择那些早发且无法通过现有技术治疗的疾病，如Tay-Sachs病。对于这些病症，HPE的风险相对较低，同时预期收益极高。通过对早期患者的长期随访、胚胎活检及全基因组测序，可以建立基因编辑的安全性数据。在积累初步经验后，可逐步扩展至严重的单基因疾病，如囊性纤维化或地中海贫血。这些疾病虽有一定的筛查和治疗手段，但HPE能够从根本上消除其遗传风险。最终，研究建议将HPE的目标扩展至难以预防的多基因复杂疾病，如阿尔茨海默症或冠心病，通过编辑多个关键基因位点实现个体化的疾病风险管理。尽管这一路径在理论上可行，但在实践中仍面临技术、法律和政策上的重大障碍。尽管多基因编辑技术展示了改变复杂疾病遗传风险的巨大潜力，但其发展仍面临许多技术瓶颈。当前的挑战主要集中在编辑精确度、多效性（pleiotropy）风险以及基因与环境交互（gene-environment interaction, G×E）的复杂影响。首先，编辑精确度是多基因编辑面临的首要难题。现有基因编辑工具如CRISPR-Cas9虽然高效，但仍可能出现脱靶效应（off-target effects），导致非预期的基因突变。这种脱靶效应可能影响基因组稳定性，甚至引发严重后果。此外，多基因编辑需要同时靶向数十甚至数百个基因位点，这对编辑工具的准确性和可控性提出了更高要求。该研究指出，在目前的技术水平下，大规模编辑存在显著的风险，需要进一步优化。其次，多效性问题是多基因编辑的固有风险。基因的多效性意味着某些变异在降低某种疾病风险的同时，可能增加另一种疾病的发病概率。例如，某些保护性变异可能对冠心病具有预防作用，却增加了糖尿病的风险。这种复杂性限制了多基因编辑的直接应用，研究人员需对每种基因变异的多效性进行全面评估。环境交互效应同样是多基因编辑技术的潜在挑战。模型显示，不同的环境背景可能显著改变基因编辑的效果。例如，未来医疗干预或生活方式的改变可能弱化某些基因编辑的益处。这种不可控的环境因素增加了预测和实施编辑的复杂性。尽管存在这些瓶颈，多基因编辑的未来依然值得期待。技术突破的方向包括开发更精准的基因编辑工具、改进对基因多效性的识别能力，以及整合环境变量的动态预测模型。同时，未来的人工智能和生物信息学进展将为基因组分析和编辑方案优化提供强大的技术支持。若这些技术障碍得以克服，多基因编辑有望从实验室走向临床应用，为复杂疾病的预防和治疗带来革命性变革。可遗传多基因编辑（Heritable Polygenic Editing, HPE）为人类健康和疾病预防带来了前所未有的希望，但也伴随着深刻的伦理争议和社会担忧。其中，健康不平等和“新优生学”的风险尤为突出，如何在技术创新和伦理规范之间取得平衡成为关键问题。首先，HPE可能加剧健康不平等。多基因编辑对个体疾病风险的显著降低依赖于技术的可及性和成本。然而，初期的HPE服务可能费用高昂，仅有经济条件优越的群体能够负担，这将导致社会阶层间健康差距的进一步拉大。疾病风险可能逐渐集中于资源匮乏的低收入人群，使基因编辑成为社会分化的新源头。其次，“新优生学”的潜在风险引发广泛担忧。历史上，优生学曾因其强制性和对多样性的不尊重而导致了严重的人权灾难。HPE虽然目标是减少疾病负担，但其技术滥用可能将基因编辑的目标扩展至非疾病性状，如智力、身高甚至外貌。该研究的数据强调，大规模编辑非疾病性状的可能性将对社会多样性和价值观带来冲击，使某些基因型群体被视为“优越”的隐患加剧。面对这些伦理困境，社会需要在技术进步与伦理边界之间建立明确规范。首先，应制定国际统一的监管框架，确保HPE的使用仅限于疾病预防，而非性状增强。其次，优先保证技术的公平性，通过公共医疗体系提供补贴，让技术惠及更多群体。此外，推广科学教育和公众讨论，有助于形成多方参与的共识，防止技术滥用。总之，HPE既是科学创新的福音，也是伦理思辨的试金石。通过科学、政策和公众的协同努力，我们才有可能在不牺牲公平和多样性的前提下，迎接基因编辑的未来。可遗传多基因编辑（HPE）站在科学与伦理的交汇点，以改变人类健康和基因命运的潜力激发了无数想象。然而，正如该研究所揭示的那样，这项技术的未来并非一片坦途，而是希望与风险交织的复杂旅程。HPE的科学潜力令人瞩目。通过编辑关键基因变异，它可以显著降低复杂疾病的发病率，为人类健康提供了革命性解决方案。同时，HPE也有望优化健康指标，如血压和胆固醇水平，从而改善整体生活质量。然而，这些科学成就并非唾手可得。技术瓶颈、基因多效性带来的不确定性，以及环境交互对编辑效果的潜在干扰，都对HPE的安全性和可行性提出了挑战。更重要的是，HPE引发的伦理和社会问题需要深刻反思。从可能的健康不平等到“新优生学”的阴影，从基因多样性的潜在威胁到社会公平的冲突，HPE带来的影响远超医学范畴。该研究建议，技术的推广需要严谨的监管框架和明确的伦理边界，以避免科技滥用和社会分化。在迈向基因编辑未来的过程中，科学界、伦理学家和公众的共同努力至关重要。科学界应致力于优化技术、验证安全性，并提供透明的研究数据；伦理学家需引导讨论，确保技术的发展符合社会价值；而公众的知情权和参与权是HPE合法性和公平性的重要保障。只有多方协作，才能在技术潜力和伦理责任之间找到平衡点。Visscher, P.M., Gyngell, C., Yengo, L. et al. Heritable polygenic editing: the next frontier in genomic medicine?. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08300-4