超4亿美元！赛诺菲与Alloy合作开发CNS反义寡核苷酸药物

关于Alloy

Alloy 是一家生物技术生态系统公司，其推出的AntiClastic™ ASO平台将主要序列的改进与核酸药物的新型空间构象相结合，由此产生的AntiClastic ASO候选物具有更好的效力，促进了对目标RNA的传递，最大限度地减少了与非预期RNA目标和炎症反应的相互作用，从而获得了卓越的治疗指数。这个平台广泛适用于通过靶向CNS、肝脏、肌肉、眼球等部位表达的基因来治疗疾病。

除AntiClastic ASO外，公司正在扩展到其用于基因药物的开发，通过与Alloy的抗体发现服务合作，将其ATX-Gx™转基因人源化小鼠平台广泛提供给全球科学界，或用于合作伙伴各自的实验室。

近年来，公司达成多项合作。2024年11月，公司与武田达成战略合作与许可协议，共同开发诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T细胞平台 (iCAR-T) 和 CAR-NK 平台 (iCAR-NK)，用于实体和血液肿瘤。基于与武田达成的协议，Alloy 将利用其独特商业模式的协同效应进一步推进 iCAR-T/NK 平台的开发，同时让生物技术和制药合作伙伴能够更广泛地使用该技术。

关于ASO在CNS的应用

CNS是一个日益严重且花费高昂的全球健康问题，其药物开发具有临床转化成本高、临床使用途径长且失败率高等挑战，其中，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS）等在内的疾病，由于治疗受限于血脑屏障（BBB）的存在，使得药物难以到达病灶。

小核酸药物（又称寡核苷酸药物）如反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），近年来在CNS领域的研发势头高涨。其中，首个ASO疗法获批治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)，成功揭开了ASO药物治疗中枢神经系统疾病的序幕。研究表明，ASO通过RNase H1降解mRNA，而siRNA则通过RNA诱导沉默复合体（RISC）切割mRNA，使得小核酸药物能够精确抑制或调节特定蛋白质的产生，从而治疗疾病的目的。

据不完全统计，目前已有几款小核酸药物获批用于神经系统疾病的治疗，包括Nusinersen（Spinraza）用于脊髓性肌肉萎缩症（SMA），Tofersen（Qalsody）用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）；除了获批药物外，还有多种小核酸药物正处于临床试验阶段，例如IONIS-MAPTRx（BIIB080）用于阿尔茨海默病，Eplontersen用于遗传性ATTR多发性神经病等等。

关于赛诺菲在小核酸的布局

2011年，赛诺菲以201亿美元收购Genzyme，收获了Lademirsen（RG-012）和米泊美生（mipomersen）两款药物，拉开了公司进军小核酸的序幕。Mipomersen是Genzyme和Ionis的前身Isis Pharmaceuticals合作研发的一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，目前已撤市；lademirsen（RG-012）是另一款ASO，主要针对alport综合征进行开发。

赛诺菲选择在罕见病领域继续深耕；2012年，公司与RNAi疗法巨头Alnylam建立合作关系，在2014年更是以巨额溢价购买了Alnylam 12%的股份，同时投资7亿美元获得Alnylam小核酸药物（包括针对ATTR的Onpattro和Amvuttra等）的相关权利。然而，2018年，赛诺菲架构发生重大调整，与Alnylam的合作也随之改变，赛诺菲仅保留了血友病候选药物fitusiran的全球权利；fitusiran是一种全新机制的RNA干扰药物，作用靶点是抗凝系统的抗凝血酶III（ATIII），通过降低ATIII的水平，进而促进患者体内凝血酶的生成。因此对伴或不伴抑制物的血友病A/B患者均有效。

随着小核酸被获批使用，基于寡核苷酸-抗体偶联物亦被越来越多关注，以解决小核酸递送系统的设计问题。受ADC概念的启发，2022年 10 月，赛诺菲与miRecule达成合作和独家许可协议，共同开发和商业化新型抗体-RNA偶联药物（ARC）用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。此次合作将结合miRecule的抗DUX4 RNA疗法（通过该公司专有的DREAmiR平台开发）和赛诺菲专有的肌肉靶向纳米抗体技术，并利用miRecule的NAVIgGator偶联技术和配方化学将这两个分子连接成ARC，选择性靶向和抑制肌肉组织中的病变部位。

在小核酸领域，赛诺菲同样看好中国公司。2022年7月，大睿生物宣布获得赛诺菲化学修饰和递送 siRNA 平台，以及四个未公开靶点临床前候选药物的全球独家授权。大睿生物成立于2021年，旨在建立自有平台以开发创新颠覆性核酸药物；借助于独有的递送平台，大睿生物的核酸药物通过模块化及可编程模式的研发，主要针对代谢、中枢神经、眼科、肿瘤等疾病领域。

据不完全统计，赛诺菲在小核酸领域公布局约十余款药物。