ASH Live Review会议精彩回顾：“惰性淋巴瘤”专场

初诊FL患者研究进展

1. 诊疗时机：FL治疗时机选择仍值得探讨，对晚期低肿瘤负荷的FL患者JCOG1411/FLORA研究结果显示利妥昔单抗一线治疗晚期低危FL的EFS显著优于观察等待 (Oral 338)。

2. 从单抗到双抗，迎来治疗曙光

• LEVERAGE研究结果显示奥妥珠单抗、来那度胺和维奈克拉三药联合用于晚期FL患者的初始治疗治疗带来高疗效，RP2D组ORR 91%，CR率86% (P4410)；他泽司他联合BR短时程疗法总体耐受性良好，未发现 DLT (P4419)。
  
• 固定疗程的莫妥珠单抗皮下剂型单药治疗FL ORR 96%，CR率为80%，与标准化学免疫治疗相当，呈现深度且持久的缓解，估计90%达到CR的患者在1年时维持缓解，且门诊治疗耐受性良好 (Oral 340)。

• MorningSun研究显示固定疗程的皮下注射莫妥珠单抗在未经治疗的低肿瘤负荷的FL患者中显示出活性且具有可管理的安全性。69例接受≥1次基线后肿瘤评估的患者中，67例治疗缓解 (P3008)。

• Odronextamab单药治疗既往未经治疗的高危FL患者：3期OLYMPIA-1研究的安全性导入结果显示，中位随访3.1个月100%的可评估剂量限值性毒性 (DLT) 患者达到CR，且中位DoCR未达到 (P4411)。

3. 双抗联合实现治疗突破

• 莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗在既往未经治疗的高肿瘤负荷FL中诱导早期完全缓解，ORR 91.3%，CMR 82.6% (P4414)；

• 固定疗程的皮下注射莫妥珠单抗一线治疗FL和MZL带来高CR率，在可评估的患者中，CR率为83%。初步评估显示治疗FL和MZL的CR率相似，FL的CR率为77%，MZL的CR率为92% (P1644)。

• Epcoritamab联合苯达莫司汀+利妥昔单抗一线治疗滤泡性淋巴瘤的EPCORE NHL-2 Arm 3研究初步结果显示固定疗程Epcoritamab+BR治疗1L FL患者显示出深度且持久的缓解，并转化为有利的长期结局。ORR及CR率为96%，2.5年时中位PFS和OS未达到 (P1627)。

复发难治FL研究进展

1. 初次复发：双特异性抗体等其他疗法进一步提高疗效

• EPCORE NHL-2试验组2的2年随访结果显示在R/RFL患者中，Epcoritamab+R2可驱动深度和持久缓解，ORR 96%，CR 87%，大多数患者在2年时仍存活 (Oral 342)；

• Tafasitamab联合来那度胺和利妥昔单抗治疗R/R FL的Ⅲ期研究结果 (inMIND) 显示，试验组和对照组PET-CR率分别为49.4%和39.8%，ORR分别为83.5%和72.4%；tafasitamab显著改善PFS，且OS有延长的趋势，中位随访14.1个月，中位PFS 22.4个月，对照组13.9个月 (LBA-1)。

• Loncastuximab tesirine联合利妥昔单抗在高风险复发/难治性滤泡性淋巴瘤中诱导稳健和持久的完全代谢缓解 (Oral 337)。

2. 后线治疗：T细胞疗法在FL的治疗中发挥重要作用且成绩斐然

• 莫妥珠单抗一项关键性Ⅱ期研究的4年随访结果显示在既往接受过≥2线治疗的R/R FL患者中 (包括有POD24史的患者)，莫妥珠单抗持续显示出有临床意义的结局。在超过4年的随访中继续诱导持久缓解，总体人群中，由研究者评估的ORR和CR率分别为77.8%和60.0%，中位DOR为46.4个月 (95% CI: 18.7-NE)，中位DOCR为51.8个月 (95% CI:46.4-NE)。4年OS率为82.7%，在总体人群中，中位PFS为24.0个月 (95% CI:12.0-NE)，中位OS为NR。安全性特征保持一致，没有出现新的AEs (P4407)。

• 此外，与静脉注射相比，皮下注射莫妥珠单抗治疗复发/难治性FL患者同样可达到持久高缓解，Mosun SC治疗患者的总缓解率和完全缓解率分别为76.6%和61.7% (P1645)。

• ZUMA-5研究的5年随访分析结果显示，中位随访时间为65.7个月，FL患者的中位淋巴瘤特异性PFS和OS均未达到，生存获益显著 (Oral 864)。同样，另一款CART药物，Tisagenlecleucel的ELARA试验的最新4年随访结果继续显示，在输注后＞4年的时间里，患者有着稳健且持久的缓解，并且安全性良好 (P3034)。TRANSCEND FL研究2年随访结果也显示，liso-cel单次给药在3L+和2L高危R/R FL患者中继续显示出持久缓解，并有较高的PFS和OS率 (P4387)。
  

专家洞见

• 多种机制的治疗药物和方案，如单克隆抗体、ADC、双特异性抗体和CAR-T疗法，都在积极探索中，为FL患者带来新希望。

• 低肿瘤负荷FL人群早期治疗及选择需根据不同人群特征个体化治疗，在患者高度焦虑或出现新的循证医学证据支持早期干预的情况下，可以考虑早期干预。

• 双特异性抗体为代表的T细胞免疫疗法显示出良好的疗效，亦是在POD24等高危患者人群。同时前线高肿瘤负荷等高危患者或可通过双特异性抗体带来生存获益。
  

1. 一线MCL治疗进展

• TRIANGLE研究挑战ASCT在使用含伊布替尼方案的1L年轻MCL患者中的地位，该研究结果显示I组 (Ibr联合R-CHOP/R-DHAP诱导及Ibr维持) 在FFS和OS方面均显著优于A组 (R-CHOP/R-DHAP诱导及ASCT巩固)；在含Ibr和大剂量Ara-c的诱导和Ibr维持治疗的背景下，ASCT 未能显示出 FFS 优越性，同时增加了维持/随访期间的毒性；伊布替尼+R-CHOP/R-DHAP诱导治疗后继续接受2年伊布替尼维持治疗应成为年轻MCL患者的新治疗标准，从而结束MCL患者的ASCT时代 (Oral 240)。
• ECOG-ACRIN EA4151研究结果显示首次获得CR且uMRD6 (灵敏度为1×10^-6) 的1L MCL不获益于ASCT巩固，MCL接受ASCT巩固和不接受ASCT巩固OS和PFS无显著性差异，诱导治疗后MRD阳性患者依旧可从ASCT获益，ASCT后MRD阳性转为uMRD6的患者OS和PFS显著提升 (LBA-6)。
• 泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗1L 老年MCL疗效佳，安全性可控，9例患者完成诱导治疗，8例 (88.9%) 达到CR，1例达到PR，ORR为100% (P1630)。
• MRD驱动的阿可替尼联合来那度胺和利妥昔单抗 (ALR) 或奥妥珠单抗 (ALO) 限时治疗1L MCL结果显示ALR/ALO方案诱导治疗结束CRR分别为83%和90%，uMRD6的CRR分别为67%和90% (Oral 746)。
• 维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺 (ViPOR) 治疗1L MCL: 1b/2期研究初步结果表明固定6个周期疗程ViPOR治疗 (无需维持) 结束时100%获得CR，且大部分患者持续维持CR状态，且安全性可控 (Oral 750)。

CD3×CD20双特异性抗体和CAR-T等以T细胞免疫效应为基础的免疫疗法治疗R/R MCL患者的缓解高效且持久，可有效延长R/R甚至高危患者的生存期，为患者带来新希望。

• 格菲妥单抗治疗重度经治的R/R MCL (包括具备高风险因素的患者) 具有高缓解率及持久缓解，且大部分患者可在较早周期即获得MRD阴性且持续 (P1631)。

• ZUMA-2队列3的主要分析结果显示Brexu-cel在未经BTKi治疗的R/R MCL患者中CR率达73%，与BTKi暴露患者一致。中位DOR、PFS和OS延长，12个月OS率为90% (Oral 748)。

3. 一线CLL治疗进展

• 阿可替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗 (AVO) 等无化疗固定周期方案在CLL初治患者中可实现高效深度缓解，uMRD率高达90%以上，而安全性相较于传统化疗方案有所改善，可进一步提升CLL初治患者的生存获益 (Oral 1009)。

• 随着治疗方案的创新和突破，MRD已逐渐成为Ⅲ期确证性研究的核心终点指标，此外更为灵活的方案设计和更为灵敏的缓解标准将进一步助力CLL诊疗水平的提升。

4. R/R CLL治疗进展

• 首个前瞻性随机对照Ⅲ期试验评估Pirtobrutinib (高选择性，非共价、可逆BTKi) 在cBTKi经治的CLL/SLL患者中的研究 (BRUIN CLL-321研究) 结果显示Pirobrutinib可显著降低cBTKi经治的CLL/SLL患者的疾病进展风险，但死亡风险引发关注 (Oral 883)。

• 双抗Epcoritamab单药治疗R/R CLL患者的EPCORE CLL-1 扩展研究结果显示中位随访22.8个月，全分析集人群总体缓解率61%，CR率39%，中位PFS为12.8个月 (95% CI，5.4-17.1)；未达到中位OS (95% CI，8.6个月-NR) (Oral 886)。
  

• 新的治疗方案选择的出现对MCL患者的治疗，尤其是年轻患者的ASCT地位提出挑战，随着越来越多靶向药物的出现，老年无化疗或者轻化疗方案成为未来治疗趋势，靶向药物越来越占据重要地位。
  
• CLL患者中BTK抑制剂等靶向药物的联合应用以及固定周期的治疗策略不断涌现。尽管目前双抗在CLL中的重要程度相对较弱，但仍可作为后线治疗选择。
  
• MRD指导的治疗方案选择及干预时机在指导临床治疗决策等方面发挥越来越重要的作用。