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食物中的营养物质对于人体健康至关重要，尤其氨基酸作为构建蛋白质和核苷酸合成的基本单元，对细胞的多种生理功能不可或缺。它们不仅为机体提供能量和维持氧化还原平衡，还可以作为信号分子通过多条信号通路调控机体内稳态。然而，当氨基酸摄入不足时，可能导致胃肠道代谢紊乱、能量失衡，进而引发炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）等肠道疾病。

尽管已有研究表明细胞代谢失衡与DNA损伤之间存在紧密联系——如增加的氧化压力、核苷酸含量失调以及NAD+水平下降都会显著诱导DNA损伤，并反过来扰乱细胞代谢，导致器官功能障碍和组织炎症，甚至成为肿瘤发生的关键驱动因素——但氨基酸感知信号如何调控基因组稳定性以维持组织内稳态的具体机制尚不明确。

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2025年1月3日，复旦大学雷群英团队在《Nature Metabolism》期刊上发表了一篇题为“NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis”的研究论文。该研究揭示了氨基酸缺乏通过降低脆性X智力迟钝蛋白核相互作用蛋白1（NUFIP1）水平损害DNA损伤应答（DDR），从而造成IBD小鼠模型中肠道组织DNA损伤积累并加剧肠炎表型的新机制。

研究发现，在低蛋白质饮食条件下，小鼠结直肠组织中的氨基酸水平显著下降，同时伴随着IBD小鼠肠道组织DNA损伤积累和炎症细胞浸润的加重。进一步实验表明，氨基酸缺乏抑制了正常的DDR过程，导致DNA损伤累积。研究人员通过分离染色质相关蛋白并进行液相质谱分析，鉴定出NUFIP1可能在氨基酸调控DDR过程中扮演重要角色。体内外实验均显示，氨基酸缺乏可降低NUFIP1蛋白水平；而补充NUFIP1则能挽救因氨基酸缺乏引起的DDR受损现象，并减少小鼠肠道中的DNA损伤。

为了验证上述发现，研究团队构建了肠道上皮细胞特异性敲除Nufip1的小鼠模型，结果显示NUFIP1缺失引发了自发性肠炎，并增加了肠道中DNA损伤的积累。更值得注意的是，NUFIP1促进DDR依赖于CDK9介导的S292位点磷酸化。通过腺相关病毒（AAV）系统在Nufip1-cKO小鼠肠道中回补野生型NUFIP1而非其磷酸化缺陷突变体，能够有效挽救自发肠炎表型，证明了NUFIP1通过磷酸化修饰维持肠道内稳态的重要性。此外，磷酸化的NUFIP1通过与复制蛋白A2（RPA32）直接结合，介导ATRIP/ATR复合物的招募，确保DDR的正常激活。

NUFIP1整合氨基酸感知和DNA损伤应答信号维持肠道稳态模式图

研究还探讨了氨基酸缺乏或NUFIP1缺失引发肠炎的原因，发现这两种情况均可通过促进细胞坏死性凋亡来加重肠炎。随后的研究证实，IBD患者肠道细胞中NUFIP1表达明显下调。利用AAV系统在IBD小鼠肠道中过表达NUFIP1可以显著降低DNA损伤积累程度并缓解肠炎症状，表明NUFIP1高表达有助于减轻IBD症状。

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综上所述，该研究揭示了氨基酸信号通过增强NUFIP1蛋白磷酸化来激活肠道DDR，防止肠炎的发生，这不仅提供了营养信号感知调控基因组稳定性的新证据，也为IBD的治疗带来了潜在的临床指导意义。未来的研究将继续探索这一机制背后的更多细节，以期开发出基于NUFIP1的新型疗法，为IBD及其他相关疾病的治疗开辟新路径。

参考

Ming, H., Tan, J., Cao, S. Y., Yu, C. P., Qi, Y. T., Wang, C., ... & Lei, Q. Y. (2025). NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis. Nature Metabolism, 1-17.