2025年1月7日，中日友好医院曹彬团队在国际医学顶级期刊《Nature Medicine》（IF：58.7）上发表了最新研究成果“Single-Dose Suraxavir Marboxil for Acute Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents: A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 trial”。本研究通过随机双盲对照试验的设计证明了玛舒拉沙韦在改善流感症状和清除病毒的有效性和安全性，同时发现耐药率低是其重要特点。这为抗流感药物的选择提供了更多方案。
研究背景：
流感病毒不仅每年在全球呈现季节性流感，而且还曾导致多次大流行，对人类健康构成严重威胁。1999-2015年的数据显示，流感每年导致全球约29万至65万例呼吸道疾病相关死亡。美国CDC的调查显示全人群8%的人口每年发生流感感染。中国2010-2015年流感季的流行病学数据显示，平均每年因流感导致约8.8万例超额死亡。全球新冠大流行结束后，流感再度活跃并仍呈现季节性流行，给广大民众，尤其是高危人群带来了严重危害。
流感病毒RNA聚合酶作为药物研发的新靶点引起高度关注，国际上首个聚合酶酸性蛋白（PA亚基）靶点的抑制剂——巴洛沙韦可显著缩短流感症状缓解时间，而且相对奥司他韦具有快速降低病毒的优势。但耐药性高的问题引发了全球科学界的广泛担忧。
玛舒拉沙韦（GP681）是一种新型PA抑制剂，在体外对甲型和乙型流感表现出抗病毒活性，在前期研究中显示出良好的耐受性和半衰期长的药代动力学特性。在动物研究中发现靶器官肺的浓度明显高于血液中的浓度，提示该药物可能克服该靶点耐药率高的问题。研究团队在III期临床试验中，一方面证明玛舒拉沙韦治疗急性单纯性流感的安全性和有效性；另一方面采用2:1随机增加玛舒拉沙韦组的样本量，对合格样本进行病毒测序和体外培养确证耐药率低的猜想。
研究设计：
本研究在我国多家中心开展，采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照设计，纳入80%的成年人和20%的儿童青少年，按2:1比例分配到玛舒拉沙韦组和安慰剂组。
纳入标准：受试者年龄在 5-65 岁之间，腋温大于等于 37.3 摄氏度，同时快速抗原或核酸检测结果呈阳性。受试者在症状出现 48 小时内出现至少一种全身性流感症状和一种呼吸道流感症状，且症状至少为中度严重程度。
排除标准：需要住院治疗的流感病毒感染者，筛查前曾使用抗病毒药物，合并细菌和其他感染。
图1.研究设计
人群分布：
从2022年7月28日至2023年10月31日，591名患者接受了随机化，588名患者被纳入意向性治疗（ITT）人群，而主要分析人群ITT 感染人群纳入 527 名患者（352 人接受玛舒拉沙韦 40 mg治疗，175 人接受安慰剂治疗），甲型流感是主要病毒类型（98.5%）。
临床疗效：
在 ITT 感染人群中，玛舒拉沙韦组的流感症状缓解时间中位数显著短于安慰剂组（42.0 小时 vs. 63.0 小时；HR=1.85，95%CI=1.33-2.57）（图 2），中位差异为 20.3 小时。在敏感性分析中主要终点结果保持稳定，并在亚组分析中观察到了玛舒拉沙韦的类似结果。此外，与服用安慰剂的患者相比，服用玛舒拉沙韦组的患者退热的中位时间显著缩短（19.7 小时vs. 28.3 小时）。
图2. 玛舒拉沙韦组和安慰剂组的流感症状缓解时间曲线
抗病毒疗效：
在病毒清除上，与安慰剂相比，玛舒拉沙韦在用药后第 1 天的病毒载量从基线下降的速度更快，玛舒拉沙韦组病毒载量的平均变化为-2.2 ± 1.3 log10 copies/ml，安慰剂组为 -1.3 ± 1.7 log10 copies/ml（图 3）。
图3. 不同访视点玛舒拉沙韦组和安慰剂组的病毒载量变化
安全性好：
研究中没有发生导致死亡的严重不良事件。玛舒拉沙韦组和安慰剂组的不良事件的发生率（43.8% vs. 40.4%）以及药物相关的不良事件的发生率（28.4% vs. 23.3%）类似，大多数不良事件为轻度至中度，无需对症治疗即可缓解。以上说明该药物安全性良好。
耐药率低：
玛舒拉沙韦组仅有 3 名参与者在用药第 5 天时出现耐药相关的I38T 氨基酸替换，H1N1pdm 和 H3N2 亚型的发生率分别为 0.7%和 0.9%，乙型流感组和安慰剂组未发生突变。耐药表型结果与测序结果一致。同靶点的巴洛沙韦的耐药率高达9.7%。
玛舒拉沙韦片可有效缩短流感症状缓解时间并快速清除病毒，同时具有良好的安全性和耐受性，与巴洛沙韦类似。玛舒拉沙韦耐药事件发生率较低，优于巴洛沙韦。
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03419-3
感谢浙江医院、南阳医学高等专科学校第一附属医院、北京大学第三医院、潍坊市第二人民医院、嘉兴市第一医院、安阳市人民医院、蚌埠医学院第一附属医院、菏泽市立医院、聊城市人民医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、南京医科大学第二附属医院、江西省人民医院、浙江省人民医院、北京清华长庚医院、北京大学人民医院、赣南医学院第一附属医院、南昌大学第一附属医院、首都医科大学附属北京潞河医院、信阳市中心医院、平煤神马医疗集团总医院、洛阳市中心医院、大连市中心医院、吉林大学第二医院、河北医科大学第三医院、淄博市市立医院、赣州市人民医院、长沙市第三医院、长沙市第一医院、深圳市人民医院、广州市第一人民医院、贵州省人民医院、浙江省立同德医院、衢州市人民医院、宣城市人民医院、池州市人民医院、温岭市第一人民医院、中国科学院大学宁波华美医院、宜兴市人民医院、国药东风总医院、绵阳市中心医院、四川大学华西医院、天津医科大学第二医院、商丘市第一人民医院、驻马店市中心医院、树兰（杭州）医院招募患者时的重要贡献。感谢每一位参与研究的受试者。
感谢北京大学临床研究所的闫小妍和于永沛在统计分析的指导，感谢中国疾病预防控制中心病毒预防控制所的王大燕和李梓在病毒检测和分析的指导。
中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授为本研究论文通讯作者。中日友好医院呼吸与危重症医学科王业明医师、浙江医院感染科王洪教授、南阳医学高等专科学校第一附属医院呼吸与危重症医学科张玉教授、中日友好医院感染科马安林教授、首都医科大学博士生刘东为本研究共同第一作者。
通讯作者
曹彬
主任医师/教授，博士生导师；中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任，国家呼吸医学中心副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技创新领军人才、首届新基石研究员。受邀担任WHO新冠蓝图计划专家成员，WHO流感临床研究报告组长。现任中华医学会呼吸病学分会候任主任委员、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员、国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员、CMJ-PCCM副主编。
共同第一作者
王业明
医学博士，中日友好医院呼吸与危重症医学科专培医师，国家呼吸医学中心青委会主任委员，呼吸中心研究型病房副主任，首都医科大学博士研究生导师；入选国家高层次人才特殊支持计划青年项目、北京市科技新星；主持国自然和科技部等课题10项；以第一或通讯（含共同）发表SCI论著30余篇，NEJM(2篇)、Lancet (4篇)， AJRCCM，CHEST等总他引超过2万次，入选《全球前2%顶尖科学家榜单》；荣获全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人、第三届全国创新争先奖牌（团体）等奖项。
王洪
浙江大学医学院附属浙江医院感染科主任，浙江省医学会感染病委员会委员。浙江省中西医结合学会肝病委员会委员。浙江数理学会感染委员会常委。
张玉
河南省南阳医学高等专科学校第一附属医院感染性疾病科主任，主任医师，副教授，河南省感染病学会常委，肝病康复学会常委，结核分会委员。
马安林
中日友好医院感染疾病科主任，主任医师，硕士生导师，卫生部突发公共卫生事件专家组成员，北京市肝病学会委员，北京市中西医结合感染疾病学会常委，长期从事慢性肝脏疾病和感染性疾病的诊疗工作，对自身免疫性肝病和自身免疫性胆管炎等有独到的研究和见解，结合疑难肝脏疾病临床和病理特点，能做出正确的诊断。熟练掌握肝脓肿、肝囊肿、小肝癌的介入治疗。发表学术论文20篇，主持和参加国家级课题10余项，获得北京市科技进步三等奖一项。
刘东
首都医科大学博士研究生，师从曹彬教授，第一/共同第一作者发表SCI论文5篇。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry