认知损害不仅常见于神经系统疾病，如阿尔茨海默病 (AD) ，同样也是多种精神疾病的重要症状，如精神分裂症 (SCZ)、双相情感障碍 (BD) 和抑郁症 (MDD) 等。尽管这些疾病的认知损害看似都常表现为记忆、执行功能障碍等问题，但不同疾病的认知损害在临床表现方面各有特点，在机制上更是存在本质差异。
不同疾病的认知损害究竟有何差别？治疗方法可以“通用”吗？我们特别邀请四川大学华西医院的王强教授，就此问题进行答疑解惑。
一、临床表现不同
AD主要发生在老年或老年前期，进行性的认知功能损害是该疾病的主要特征。临床上，AD可分为七个阶段 (表1)。在症状显现前数年大脑就已发生病理变化，前驱期可有轻微的记忆力减退，认知损害在疾病过程中逐渐加重，且不可逆转，个人生活能力受损的表现也越发明显。在疾病晚期，患者需要完全由他人照顾，并最终导致死亡1,2。
表1. AD的七个临床阶段
而SCZ、BD和MDD的起病年龄通常在青少年或早期成年期。三者的认知损害也各有特点：
1. 认知损害发展轨迹：相比之下，SCZ的认知损害发生最早，存在更持久。
SCZ患者在青春期甚至童年时期就能观察到智商方面的缺陷，到首次出现精神病性症状时，损害达到一个稳定的水平，持续全病程存在。即使精神病性症状缓解了，患者仍因认知损害等问题生活质量不高，无法良好地回归到社会3。
与SCZ患者不同的是，BD患者在整个童年期和青春期都表现出相对完好的认知功能，神经认知功能的衰退只有在明显的症状出现之后才会被观察到 (图1)4。长期随访结果显示，BD患者在所有认知领域呈现出长期稳定或改善5。
MDD患者的认知损害通常早于情绪症状出现，且即使情绪症状缓解也难以恢复正常，并增加复发风险 (图1)6,7。
图1. BD、SCZ与MDD认知功能进展
2. 认知损害临床表现：与BD、MDD患者相比，SCZ的认知损害影响的患者更多，认知受损范围更广，程度更加严重。
约98%的SCZ患者都受到认知损害的影响，受损的认知功能领域涵盖广泛的功能范畴，包括神经认知以及社会认知功能领域3,8。其中，信息处理速度、工作记忆、注意力、推理和解决问题和社会认知方面的损伤较为突出9。而BD和MDD患者的认知损害比例相对低一些。约40%-60%的BD患者存在认知损害10,11。在BD的急性期和缓解期都可能会出现注意力、记忆力以及执行功能受损的情况4。约三分之二的MDD患者存在认知损害12，主要集中在执行功能、注意力、记忆力、信息加工速度4个认知领域13。
三种疾病中，SCZ患者的认知损害最为严重，总体认知能力比正常水平低1.5个标准差，BD次之，MDD患者的认知损害相对较轻13,14。
二、病因机制不同
上述现象的背后是因为不同疾病的认知损害机制不同。总体来说，这几类疾病认知损害的病因机制尚不明确，都受到遗传和环境因素的影响，已提出一些假说可能导致认知损害。
AD病理及神经元丧失的机制仍不明确，目前已经提出多种机制来解释AD发病过程中所发生的情况，如β淀粉样蛋白假说、tau蛋白的过度磷酸化，线粒体功能障碍与氧化应激、胰岛素抵抗、低血糖和血管功能障碍、胆碱能假说等。不同患者的不同风险因素组合有可能以不同方式引发疾病，并且这些因素最终汇聚到一条共同的退行性病变途径上。尽管仍存在许多疑问，β淀粉样蛋白假说是目前被广泛接受的关于AD开始及进展的主流假说15。
SCZ认知损害的发病机制假说包括免疫学改变 (神经炎症)、氧化应激、脑形态学改变 (大脑区域的皮质厚度、小脑结构异常等)、神经递质紊乱等16。目前的研究认为SCZ的认知损害与多种神经递质和脑回路有关，其中大多神经递质参与皮质微电路的兴奋性和抑制性 (E/I) 平衡，如多巴胺能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸（GABA）能系统等神经递质水平的异常17。如NMDA受体功能的长期减退可导致突触可塑性受损，同时减弱GABA能中间神经元的抑制作用，引起皮质微电路的E/I失衡，从而导致认知损害18。目前针对SCZ认知损害的新药研发靶点集中在E/I平衡调节的神经递质机制。
BD认知损害与海马体、颞叶等大脑区域的代谢速度减慢，白质纤维束完整性被破坏相关。其他涉及的机制包括免疫失调与炎症机制19,20。目前的研究提示，外周炎症可能是BD认知功能损害的关键机制之一。尽管仍有待进一步探索，临床和临床前研究已经提出一些可能的生物学假说，包括神经递质改变 (尤其是单胺类神经递质，色氨酸的犬尿氨酸代谢通路异常)、下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴过度激活以及微生物-肠-脑轴异常等21,22。
MDD认知损害与大脑局部体积改变 (尤其是海马体)、大脑回路 (如认知控制网络和情感突显网络) 的功能变化相关。主要神经生物学应激反应系统 (包括HPA轴和免疫系统) 及5-羟色胺，去甲肾上腺素、多巴胺这三种单胺类神经递质系统出现紊乱。此外，还涉及突触功能障碍与可塑性、氧化应激增加、神经营养因子等23-26。但是这些机制中的许多对于MDD的临床相关性仍不确定，目前还没有新开发的、基于假设驱动的治疗方法进入临床应用24。
三、治疗方法不同
目前临床上AD痴呆的治疗主要依赖于药物和非药物疗法。治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂 (美金刚) 以及靶向Aβ的单克隆抗体，对于缓解AD疾病进程、改善临床症状有明确效果，也适用于其他痴呆疾病如血管性痴呆、路易体痴呆27,28。
近年来，关于抗抑郁药物对MDD认知症状改善效果的研究证据越来越多，SSRIs、SNRIs和安非他酮等新型抗抑郁药是目前抑郁症治疗的一线药物。此外，新型抗抑郁药（伏硫西汀）在改善多个维度的认知症状方面取得了较好的结果13。
然而针对SCZ和BD认知损害的治疗仍没有疗效确切的方法。药物治疗、心理社会干预或物理治疗等，虽然有一些证据，但对于认知的改善仍存在争议4。
那么，既然都是认知损害，治疗AD和MDD的药物是否可以用于改善SCZ和BD的认知损害呢？
目前尚未有证据提示AD药物可以改善SCZ患者的认知损害，且没有SCZ认知损害的适应症。例如，美金刚对于SCZ认知改善的研究取得了不一致的结果29；此前，多个增加胆碱能系统作用的药物 (α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂encenicline[EVP-6124]、α4β2烟碱乙酰胆碱受体部分激动剂伐尼克兰等)，探索其在SCZ认知损害中的作用，也均以失败告终30。有研究发现胆碱酯酶抑制剂加兰他敏对于BD言语记忆有潜在益处，但仍需进一步探究31。
有研究分析了抗抑郁药物对SCZ认知功能的改善，未观察到显著的促认知作用32。同样地，抗抑郁药物对于BD认知损害的作用仍存在争议33-35。
总结
认知损害影响所有患者的生活质量和预后，对认知损害进行及时评估和治疗应成为标准管理方案的一部分。
不同疾病的认知损害在发病轨迹、临床表现、病因机制及治疗方法等方面存在差异，因此，治疗不应一概而论。目前SCZ和BD的认知损害仍没有有效的治疗药物，有必要开发专门针对SCZ和BD认知改善的药物。
NMDA：谷氨酸及N-甲基-D-天门冬氨酸；AMPA：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸；SSRIs：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；SNRIs：选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
读者调研
王强 教授
四川大学华西医院
四川大学华西医院心理卫生中心副主任，MD，教授，博士研究生导师 遗传学博士后 曾在英国国王医学院精神病研究所和香港大学李嘉诚医学院做访问研究 CSNP委员 中国海精会常委 CSP精神疾病精准医学协作组副组长 CPA精神病学分会精神分裂症工委会副主委 CSP生物精神病学组委员 在国际著名的精神病学期刊发表若干学术文章，主持四项国家自然基金面上项目研究，负责一项科技部重点研发计划子课题一项 在 Schizophrenia Bulletin（2）, British Journal of Psychiatry, Psychological Medicine（4），JAMA Psychiatry，Translational Psychiatry和 Schizophrenia Research等发表系列的有关精神分裂症病因学研究的论文