原发 MET 扩增合并脑转移肺癌患者，赛沃替尼治疗实现肺部 PR 及颅内 CR，PFS 达 26 个月

肿瘤时间

2025-01-07 20:20

原发 MET 扩增是肿瘤的驱动基因变异之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率为 1%~5%^[1]。多项研究数据提示，MET 抑制剂可能为原发 MET 扩增的晚期 NSCLC患者带来获益^[1]。

本期「In China For Global - MET 新例量」分享 1 例原发 MET 扩增的左肺上叶腺癌伴脑转移患者，接受赛沃替尼一线治疗实现肺部病灶部分缓解（PR），颅内病灶完全缓解（CR），至 2024 年 11 月最后一次随访时无进展生存期（PFS）已达 26 个月。该病例由华中科技大学同济医学院附属协和医院陈玲娟副主任医师提供，并邀请董晓荣教授点评。

病例介绍

基本信息

男性，66 岁。

主诉

2022 年 6 月，因「体检发现右肺结节」就诊。

既往史

冠心病病史 9 年，2013 年 9 月、2022 年 6 月行冠脉支架置入术；高血压病史 9 年，最高 180/120 mmHg，服用美托洛尔控制良好。

个人史

有吸烟史，平均 20 支/日，时间 30 年。

体格检查

ECOG PS 评分 1分。

辅助检查

▶ 生物标志物检查示 CA125>1000 ↑，神经元特异性烯醇化酶 36.14 ↑，余正常。

▶ 2022 年 9 月3日 CT 提示：左肺门软组织肿块，约 31×19×23 mm；纵隔、双肺门及右侧锁骨上淋巴结增大；双肺多发实性结节影。2022 年 9 月5日脑 MRI 示：双侧大脑额叶、右侧枕叶见数枚环形强化结节影，右侧较大者直径约 5.5 mm。2022 年 9 月8日超声内镜下支气管穿刺活组织检查术，提示转移性低分化癌，结合临床病史及免疫表型，符合转移性肺腺癌。

▶ 2022 年 10 月 1 日二代测序（NGS）基因检测显示：MET 拷贝数扩增（CN，3.6）。2022 年 10 月 17 日荧光原位杂交（FISH）检测结果显示：每个肿瘤细胞内 MET 基因拷贝数（GCN）≥5，MET/CEP7<2。

诊断

左肺上叶腺癌伴脑转移（cT3N3M1c，AJCC 第八版），MET 扩增，PD-L1 TPS 55%。

诊疗经过

▶ 2022 年 9 月至今：一线治疗

患者于 2022 年 9 月开始赛沃替尼 600 mg PO QD 治疗，肺部病灶疗效评价为 PR，颅内病灶疗效评价为 CR，总体疗效评价为 PR。至 2024 年 11 月最后一次随访时，影像学疗效评估维持颅内 CR、肺部 PR 状态，PFS 为 26 个月。

图 1. 赛沃替尼治疗前后胸部 CT 和脑 MRI 检查结果

治疗期间，患者肿瘤标志物 CA125 由高值下降，后有所波动；癌胚抗原（CEA）有轻度上升，密切随访中。

图 2. 赛沃替尼治疗前后肿瘤标志物变化

病例提供专家

陈玲娟副主任医师：立足精准诊疗，为 MET 扩增肺癌患者赢得更多生机

作为 NSCLC 治疗的重要靶点之一，MET 扩增精准检测至关重要。然而，目前 MET 扩增检测仍面临诸多挑战。NGS 因其能够同时检测多个基因的多种基因变异类型而备受青睐，但 NGS 检测 MET 扩增仍存在局限性，比如其可能遗漏 MET 多体、组织标本肿瘤细胞含量较低时可能存在的漏检风险等，尚需进一步优化和验证^[2]。

FISH 可区分局部扩增和多体，目前是检测 MET 扩增的金标准。但 FISH 检测 MET 扩增尚无统一的判读标准，目前主要参考 UCCC 标准和 Cappuzzo 标准^[2]。结合相关临床试验中常用的 MET扩增判读标准，《非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识》推荐当 MET/CEP7≥2 时，判断为局部扩增；当 MET GCN≥5 且 MET/CEP7<2 时，判断为多体^[1]。

上述病例为左肺上叶腺癌伴脑转移患者，NGS 检测发现 MET 拷贝数扩增（CN 3.6），后续进行 FISH 检测验证则发现 MET GCN≥5 且 MET/CEP7<2，因此判断为 MET 扩增，形式为多体。鉴于有研究^[3-5]提示 MET 抑制剂对 MET 扩增 NSCLC 患者具有一定的疗效获益，故给予赛沃替尼治疗。令人欣喜的是，该患者快速获得肺部病灶 PR，颅内病灶 CR。至 2024 年 11 月最后一次复查时患者肺部病灶维持 PR，颅内病灶维持 CR，PFS 已达 26 个月。而且，患者治疗期间无明显不良反应，耐受良好。

该病例的治疗过程揭示了 MET 扩增精准检测的重要性，也表明了赛沃替尼精准治疗的疗效获益，有望为原发 MET 扩增患者赢得更多生机。未来期待能够进一步优化 MET 扩增的检测方法、判读阈值等，从而更有效识别 MET 扩增患者，让更多患者能够享受到精准诊疗的获益。

病例点评专家

董晓荣教授：快速缩瘤、强效入脑，赛沃替尼治疗原发 MET 扩增 NSCLC 潜力巨大

原发 MET 扩增与不良预后相关，且化疗、免疫等治疗手段的疗效有限^[6]，临床上亟须探索更加高效的治疗方案。

作为一种高度选择性 Ⅰb 型 MET 抑制剂，赛沃替尼在 MET 异常 NSCLC 领域进行了广泛而深入的探索，并展现出了巨大的应用潜力。对于 MET 14 号外显子跳跃突变的 NSCLC，赛沃替尼治疗的疗效获益明确^[7]，并早在 2021 年就获批了相应适应症，使其成为国内首个获批上市的高选择性 MET 抑制剂。TATTON、SAVANNAH、FLOWERS（CTONG2008）等研究则证实了赛沃替尼联合 EGFR-TKI 在 EGFR 突变合并原发或继发 MET 扩增 NSCLC 中的应用价值^[8-10]。

而且，由于赛沃替尼不是 P-糖蛋白的底物，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度，这为其用于脑转移患者奠定了基础。在多项临床研究中，赛沃替尼在脑转移患者中也展现明显的颅内疗效优势^[7,8]。

上述病例诊断为原发 MET 扩增合并 PD-L1 高表达的左肺上叶腺癌伴脑转移，给予赛沃替尼一线治疗后，肺部病灶获得 PR，且颅内病灶获得 CR，至最后一次复查时 PFS 已达 26 个月，且仍在持续获益中。由此可见，对于伴有脑转移的原发 MET 扩增 NSCLC 患者，赛沃替尼能够快速缩瘤、强效入脑，其可能是此类患者有效的临床治疗方案。

此外，令人期待的是，鉴于 MET 驱动的 NSCLC 患者通常 PD-L1 表达阳性，且动物实验提示 MET 抑制与免疫治疗存在协同效应^[11]，因此多项研究展开对 MET 抑制剂联合免疫治疗原发 MET 扩增/过表达的探索，比如关于赛沃替尼联合度伐利尤单抗治疗 EGFR 野生型伴随 MET 异常的局部晚期或转移性 NSCLC 的 SOUND 研究。期待随着这些研究结果的出炉，为原发 MET 扩增患者带来更多高效的治疗选择。与此同时，未来也希望能够进一步探索 MET-TKI 的耐药机制及应对策略，从而助力优化全程管理，为患者带来更长生存希望。

病例点评专家

董晓荣教授

三级教授主任医师博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

病例提供专家

陈玲娟副主任医师

华中科技大学附属协和医院肿瘤科博士
获国家留学基金委青年骨干教师项目赴美国匹兹堡大学 Hillman 癌症中心博士后
湖北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会委员
主持国家自然科学基金青年项目、湖北省自然科学基金面上项目各 1 项
第一作者/通讯作者（含共同）在 Theranostics 、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Radiotherapy and Oncology 等期刊发表论文 10 余篇

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：nyh

项目审核：杨静

参考文献：

[1]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11): 1094-1103.

[2]国家病理质控中心, 中华医学会病理学分会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）[J]. 中华病理学杂志, 2024, 53(10): 981-995.

[3]Camidge DR, Otterson GA, Clark JW, et al. Crizotinib in patients with MET-amplified NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(6):10171029.

[4]Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383(10):944957.

[5]Le X, Paz-Ares L, Meerbeeck JV, et al. Clinical response to tepotinib according to circulating tumor (ct) DNA biomarkers in patients with advanced NSCLC with high-level MET amplification (METamp) detected by liquid biopsy (LBx) [J]. J Clin Oncol, 2022, 40: 16 suppl, 9121-9121.

[6]Sun D, Tao J, Yan W, et al. Optimal Treatments for NSCLC Patients Harboring Primary or Acquired MET Amplification. Technol Cancer Res Treat. 2022 Jan-Dec;21:15330338221128414.

[7]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[8]Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON. Cancer Discov. 2023 Jan 9;13(1):98-113.

[9]Ahn MJ, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2023 WCLC EP08.02-140.

[10]J. Yang, et al. Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. 2024 WCLC. Abs PL04.10.

[11]Glodde N, Bald T, van den Boorn-Konijnenberg D, et al. Reactive Neutrophil Responses Dependent on the Receptor Tyrosine Kinase c-MET Limit Cancer Immunotherapy. Immunity. 2017 Oct 17;47(4):789-802.e9.

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