靶向巩固治疗初显潜力，有望降低 III 期不可切除 NSCLC 患者 CNS 进展或死亡风险

肿瘤时间

2025-01-07 20:20

长期以来，EGFR 突变 III 期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者缺乏有效的创新治疗手段。研究显示，根治性放化疗（CRT）+免疫巩固治疗模式对 EGFR 突变患者的疗效并不理想[1]。然而，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者在接受根治性放化疗后仍面临着较高的疾病进展风险，尤其是新发脑转移风险，而脑转移会对患者预后及生活质量带来不利影响[2]。因此，延缓脑转移发生是 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 治疗中亟待满足的迫切临床需求。

2024 年根治性放化疗+靶向巩固治疗模式在 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 治疗领域取得突破性进展，并展现出较好的颅内疗效。「丁香园肿瘤时间」就此特邀山东大学齐鲁医院李际盛教授，结合 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 的治疗现状和最新进展，探讨 EGFR-TKI 巩固治疗在降低中枢神经系统（CNS）进展或死亡风险方面的临床价值和未来探索方向。


应对较高脑转移风险，变革临床治疗模式势在必行





既往有研究认为，携带 EGFR 突变与 NSCLC 患者更易发生脑转移有关[3,4]，且处于不同分期的患者均呈此趋势。针对 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者，2022 年韩国学者报告的一项回顾性研究较有代表性。该研究共纳入 236 例接受根治性放化疗的 III 期非鳞 NSCLC 患者（超 90% 为 IIIB-IIIC 期），其中 71 例为 EGFR 突变阳性。中位随访时间为 41.7 个月时，EGFR 突变患者中有 38% 发生脑转移，显著高于 EGFR 野生型患者的 21%（P<0.001）[2]。

因此，EGFR 突变不可切除 III 期 NSCLC 患者在治疗过程中，面临着更高的脑转移风险。而发生脑转移不仅意味着疾病进展至远处转移性阶段（IV 期），治疗方案需做相应调整，且脑转移是公认的患者预后不良因素，对患者生活质量也有明显负面影响。但从临床实践现状来看，EGFR 突变不可切除 III 期 NSCLC 患者在延缓脑转移发生方面的临床需求并未得到满足。

以大规模真实世界研究 KINDLE 的亚洲患者数据部分为例，虽然对 758 例被判定为不可手术切除的 III 期患者（其中 28.9% 的患者检出 EGFR 突变），真实世界中的治疗实际模式有 31 种，但超过 50% 的患者一线治疗方案为同步或序贯 CRT，另有 27% 患者一线仅接受放疗或化疗，而靶向治疗在一线使用率不足 10%[5]。再加上 PACIFIC 研究亚组分析已显示，免疫巩固治疗并不适用于 EGFR 突变患者，可见延缓脑转移发生的治疗需求应由其他治疗手段满足。

三代 EGFR-TKI 展现良好入脑能力，靶向巩固治疗可降低 CNS 进展或死亡风险





三代 EGFR-TKI 通常具有较强的穿透血脑屏障能力，并且在针对晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的 III 期临床研究中展现了明确的颅内疗效[6,7]。奥希替尼用于 EGFR 突变（19del/21L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者 CRT 后巩固治疗的 LAURA 研究，也将中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）作为次要疗效终点之一，并预设专门疗效分析，评估奥希替尼巩固治疗可否起到降低 CNS 进展或死亡风险的作用[8]。

该研究中，患者在基线时进行脑部 MRI 检查，并且在前 48 周内每 8 周进行一次脑部 MRI 检查，之后则改为每 12 周进行一次，直至神经放射学家盲态独立中心审查（BICR）根据 RECIST 1.1 确定疾病进展[8]。

在 2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布并同步发表于 ESMO官方期刊Annals of Oncology 的 LAURA 研究 CNS 疗效分析结果[8]显示：奥希替尼组和安慰剂组患者中，由神经放射学家 BICR 评估的中位 CNS PFS 分别为尚未达到（NR）和 14.9 个月，CNS PFS 的风险比（HR）为 0.17[95% CI: 0.09-0.32，P<0.001（nominal）]，即奥希替尼组患者的 CNS 进展或死亡风险下降 83%（图 1）。由研究者评估的 CNS PFS（HR=0.19, 95% CI: 0.10-0.36，P<0.001）和BICR评估结果基本一致。

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图 1. LAURA 研究 CNS PFS 疗效分析结果

同时，研究随访 12 个月时奥希替尼组累计仅有 9% 患者发生 CNS 进展，在数值上低于安慰剂组的 36%；至 24 个月时两组累计 CNS 进展发生率为 12% 和 37%（图 2）[8]。

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图 2. LAURA 研究累计 CNS 进展、CNS 以外进展及患者死亡情况分析

从上述数据可见，同步或序贯 CRT 后奥希替尼巩固治疗，可降低 EGFR 突变（19del/21L858R）不可切除 III 期 NSCLC 患者发生 CNS 进展或死亡的风险，这对改善患者整体预后和生活质量均有重要意义。同时，LAURA 研究的安全性分析结果[9]也显示，奥希替尼巩固治疗整体安全性良好，研究中未发现新的安全性信号，大多数奥希替尼治疗相关不良事件仅为轻中度，并未导致永久停药，放射性肺炎和间质性肺病也整体可管可控。

近日，基于临床 III 期 LAURA 研究成果，三代 EGFR-TKI 奥希替尼已在国内获批最新适应症，即用于 EGFR 突变（19del/21L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者接受同步或序贯 CRT 后巩固治疗，这不仅填补了临床靶向治疗手段空白，也为降低患者 CNS 进展或死亡风险提供了新的希望。

此外，三代 EGFR-TKI 的 CNS 疗效也在 POLESTAR 研究中得到了证实。POLESTAR 研究是一项全国多中心、随机、双盲、对照、III期临床研究，旨在评估阿美替尼巩固治疗对比安慰剂用于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 根治性放化疗后的有效性和安全性[10]。该研究共纳入来自中国43 家中心的 147 例患者，按 2:1 的比例分配至阿美替尼组和安慰剂组。研究结果显示，与安慰剂相比，阿美替尼巩固治疗可降低患者 CNS 进展风险 67%（HR=0.33，p=0.027）[10]。而且，阿美替尼治疗的整体安全可耐受，大多数不良事件为 ≤3 级，未出现新的安全性信号；阿美替尼组的放射性肺炎发生率虽然稍高（45% vs. 30%），但均为 3 级以下事件[10]。


结语：





从 LAURA 研究和 POLESTAR 研究结果可见，根治性放化疗后三代 EGFR-TKI 巩固治疗可降低 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者 CNS PFS 风险，有望满足当前临床迫切的治疗需求[8,10]。后续 LAURA 研究还将在总生存期（OS）数据成熟时进行 CNS PFS 数据的正式统计学检验[8]，期待随着研究结果出炉，最终证实三代 EGFR-TKI 降低患者 CNS 进展或死亡风险作用的明确临床获益，为临床实际用药提供指引。此外，未来希望通过尝试预防性脑部放疗或寻找可提示脑转移风险的生物标志物等，进一步探索降低 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者脑转移风险的治疗手段，进而助力更多患者实现长期生存。

专家简介

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李际盛

山东大学齐鲁医院肿瘤内科 主任医师 副主任

山东大学副教授 硕士生导师


  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 委员

  • CSCO 老年肿瘤防治专委会/患者教育专委会 委员

  • 中华医学会 临床流行病学和循证医学分会青年学组 组员

  • 中国抗癌协会 肺部肿瘤整合康复专委会 委员

  • 北京医学奖励基金会 肺癌青委会内科学组 组员

  • 山东省抗癌协会 肿瘤免疫与免疫治疗专委会 副主任委员

  • 山东省抗癌协会 肺癌分会/消化道肿瘤分会 委员

  • 山东省医学会 肿瘤学分会/精准医学分会 委员

  • 山东省医学伦理学学会 肿瘤伦理学分会 常委 

  • 济南市抗癌协会 肺癌专业委员会 副主任委员

  • 《中华肿瘤杂志》《中华肿瘤防治杂志》 青年编委



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审批编号：CN-151468  过期日期：2025-4-5

内容审核：nyh

项目审核：李婷

题图来源：图虫创意


参考文献：

[1]Naidoo J, Antonia S, Wu YL, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5):657-663.

[2]Kim H, Park S, Jung H A, et al. EGFR Mutation–Positive Unresectable Stage III Non-Squamous Lung Cancer Is Associated with a High Incidence of Brain Metastasis[J]. Cancer Research and Treatment, 2023, 55(2): 498-505.

[3]Shin D Y, Kim C H, Park S, et al. EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2014, 9(2): 195-199.

[4]Zhao W, Zhou W, Rong L, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and brain metastases in non-small cell lung cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12: 912505.

[5]Prabhash K, Tan D S W, Soo R A, et al. Real-world clinical practice and outcomes in treating stage III non-small cell lung cancer: KINDLE-Asia subset[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13: 1117348.

[6]Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, et al. CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3). J Clin Oncol. 2018 Sep 10;36(26):2702-2709.

[7]Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.

[8]Lu S, Ahn M J, Reungwetwattana T, et al. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: analyses of central nervous system efficacy and distant progression from the phase III LAURA study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(12): 1116-1125.

[9]Kato T, Dong X, Takahashi T, et al. OA12. 03 Osimertinib After Definitive CRT in Unresectable Stage III EGFR-mutated NSCLC: Safety Outcomes from the Phase 3 LAURA Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S36.

[10]Yu J, Meng X, Ge H, et al. PL04. 13 Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the Phase III Study (POLESTAR)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S6-S7.

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