阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为全球范围内最为常见的神经退行性疾病之一，其发病率随着人口老龄化程度的加剧而不断攀升，给患者及其家庭带来了沉重的经济与精神负担。
2015年我国AD患者总社会经济成本约1.03万亿元，占国内生产总值的1.47%[1]。据估算，我国60岁以上人群AD患者总数目前约为983万。
面对如此严峻的形势，如何实现AD的早期筛查、精准诊断及有效治疗，已成为医学界亟待攻克的难题[2]。近年来，体液标志物的研究为AD的诊断与治疗带来了新的曙光，小编将带大家从体液标志物的种类、临床应用到未来展望，全方位剖析其在AD诊疗中的关键作用。
体液标志物的种类与特点
脑脊液标志物
脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）作为脑内环境的直接反映，其标志物能够较为准确地揭示AD的病理生理变化。
CSF中的Aβ和tau蛋白相关标志物是研究最为深入的AD体液标志物。Aβ42浓度降低、Aβ42与Aβ40的比值（Aβ42/40）降低以及磷酸化tau（phosphorylated-tau，p-tau）蛋白升高，是AD的特征性病理标志物。
荟萃分析显示，AD患者的CSF Aβ42明显低于正常对照，且结果稳定，区分AD痴呆和认知正常者的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.94，灵敏度和特异度均为88%[3]。
此外，CSF p-tau217被认为是AD诊断性能最高的磷酸化tau，能够准确区分AD和其他神经退行性疾病[4]。
血液标志物
血液标志物因其采集方便、适合大规模筛查和长期监测等优势，已成为近年来研究的热点。
血液中的Aβ和tau蛋白标志物同样具有重要的诊断价值。血浆Aβ42/40比值与脑内Aβ病理变化相关，区分AD患者和认知正常者的灵敏度为88%，特异度为81%[5]。
血浆p-tau181和p-tau217在AD患者中水平上升，诊断AD的性能优于Aβ标志物，且与CSF标志物具有高度相关性。
此外，血液中的非AD核心标志物如神经丝轻链蛋白（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），虽然缺乏AD特异性，但能够区分认知障碍患者和认知正常者，且其浓度与认知障碍严重程度相关。
其他体液标志物
除了CSF和血液，尿液、唾液和泪液等其他体液中的AD标志物研究也逐渐受到关注。
尿液
尿液中的甲醛和甲酸升高是潜在的AD生物标志物，AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）在尿液中的水平与AD的病程呈现正相关趋势[6]。
唾液
唾液中的乳铁蛋白和外泌体miRNA等可能成为AD生物标志物，但目前还需进一步研究。
泪液
泪液中的一种真核细胞翻译起始因子（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E）和miRNA[7]等也可能作为AD的生物标志物，但由于可获得的泪液量较少，其诊断价值仍需进一步验证。
体液标志物的临床应用
筛查与诊断
体液标志物在AD的筛查与诊断中发挥着至关重要的作用。
对于社区人群，血液标志物（如血浆Aβ42/40比值、p-tau181和p-tau217）可以用于筛查AD患者，其AUC值均在0.8以上，具有较高的诊断准确性。
在有症状的轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）或痴呆患者中，CSF标志物（如Aβ42/40比值和p-tau181）的联合检测诊断AD的性能优于单个CSF标志物，其AUC值可达0.95，灵敏度为96%，特异度为91%。
此外，血液标志物与AD危险因素、年龄、性别、APOE基因型和神经心理测评等临床信息联合使用，有助于提高AD的诊断性能。
分期与疾病进展预测
体液标志物不仅能够用于AD的诊断，还能够对疾病进行分期和预测疾病进展。
根据CSF标志物，可以进行ATN分期：使用Aβ42/40比值和Aβ42定义A分期；p-tau定义T分期；t-tau定义N分期[8]。
血浆p-tau217可以准确区分ATN分期、Braak分期、CERAD分期和ADNC分期，具有反映AD病理分期的潜力。
在预测疾病进展方面，CSF Aβ42和总tau水平异常者，1年内进展为AD痴呆的风险显著增加；血浆p-tau181水平升高与更快的认知功能下降速度相关、颞叶及海马灰质密度下降相关[9]，可预测认知正常者和MCI患者进展为AD痴呆的风险。
临床试验中的应用
在AD临床试验中，体液标志物同样发挥着重要作用。
对于不同AD病理机制的药物研究，可以通过检测针对性的标志物进行受试者入组，如使用CSF Aβ检测替代Aβ-PET作为入组标准来评估受试者脑部淀粉样蛋白沉积[10]。
此外，体液标志物可以用于监测AD临床试验的疗效，如在仑卡奈单抗的Ⅲ期临床试验中，血浆p-tau181、Aβ42/40比值、GFAP被用作关键次要终点的评估方法，用于监测仑卡奈单抗的疗效。
对未来AD体液标志物研究的展望
尽管体液标志物在AD的诊疗中显示出巨大的潜力，但仍存在一些需要解决的问题。
首先，需要基于AD发病机制进行研究，发现新的标志物类型，以更全面地反映AD的病理生理变化。
其次，需要开发准确性更高的检测方法，提高检测标志物的特异性和敏感性，从而满足临床应用的需求。
此外，还需要在多样化和代表性人群中进行大规模的真实世界研究和头对头比较研究，以验证标志物的临床价值。
同时，需要稳定性分析，评估标志物水平的变异性和可接受的误差范围，进而完善标志物检测和解读的标准化流程和规范。
最后，需要进行前瞻性验证，了解一般情况、共病、药物使用、遗传变异和其他健康因素对标志物水平的潜在影响。
随着研究的不断深入和技术的不断进步，体液标志物在AD中的应用将更加广泛和精准。
体液标志物应用结合分级诊疗，有助于早期识别AD、降低医疗成本，早期干预以改善患者预后。
在实际应用中，要建立结合患者病史、体格检查、影像检查、基因型检测、生物标志物检测等多个维度的AD综合诊断模型，以实现对AD的精准诊疗。
体液标志物的研究为AD的诊疗带来了新的希望，其在AD的筛查、诊断、分期、疾病进展预测及临床试验等方面存在巨大的应用价值。
未来，随着研究的深入和检测技术的进步，体液标志物必将在AD的诊疗中发挥更加重要的作用，为患者带来更多益处。
参考文献：
编辑 | 麦麦
审核 | 梓霖