斯坦福大学Possu Huang课题组开发靶向MHC分子的通用性平台

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2025-01-07 12:40发布于中国香港Nature自然科研官方账号

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划重点

01斯坦福大学Possu Huang课题组开发了靶向MHC分子的通用性平台TRACeR-II和TRACeR-I。

02该平台利用肽-MHC复合物骨架构象高度保守的特点，适配多种HLA亚型。

03其中，TRACeR-II平台通过改造天然存在的能与MHC-II相结合的细菌蛋白——超级抗原实现特异性结合。

04另一方面，TRACeR-I平台通过计算重新定义了骨架与MHC-I的结合取向，实现分子的形状互补。

05该平台为开发针对癌症、自身免疫疾病、病毒感染等疾病的靶向治疗策略提供了新的思路。

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研究背景
      主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）是一类在免疫系统中发挥关键作用的蛋白质分子。抗原被降解后以多肽形式展示在细胞表面，形成肽-MHC复合体。肽-MHC复合体可以特异性结合T细胞受体（T cell receptor, TCR），从而将抗原呈递给T细胞并激活T细胞介导的免疫应答。MHC分为I类和II类，分别负责呈递内源性和外源性抗原，进而介导CD8+和CD4+ T细胞相关的免疫反应。近年来，基于TCR的靶向肽-MHC复合体的免疫治疗方案受到了广泛关注。然而，由于MHC的高度多态性、与TCR本身的低亲和性以及交叉反应性，开发通用且具有高特异性的MHC靶向分子仍是一项巨大的挑战。
结果与展望
      斯坦福大学Possu Huang课题组利用肽-MHC复合物骨架构象高度保守的特点，提出了一种能够适配多种HLA亚型的新方案，开发了两个创新平台——TRACeR-II和TRACeR-I，用于快速筛选能够高特异性结合MHC-II和MHC-I抗原的分子。两项研究近期以背靠背的形式发表，其中TRACeR-I平台由费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia）Nikolaos G. Sgourakis课题组合作领导开发。
      TRACeR-II平台系统性地改造了天然存在的能与MHC-II相结合的细菌蛋白——超级抗原（Superantigen）。该平台利用一个小型螺旋束支架与MHC-II上的高度保守区域结合，从而可以适配HLA-DR1、DR3、DR4、DR15、DQ2.5等多种亚型。同时，该平台通过单一环状结构的抗原识别单元（Antigen Recognition Element, ARE）实现对MHC-II展示的肽抗原的特异性结合，并达到了与TCR和抗体相当的亲和力。冷冻电镜解析了TRACeR-MHC复合物的结构，揭示了这一独特的抗原识别机制，并进一步为通过计算方法直接设计结合分子提供了指导。为验证这一计算方法的可行性，作者进一步设计并验证了与SARS-CoV-2肽-MHC复合物结合的分子。
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图1. TRACeR-II和TRACeR-I分别实现特异性结合由MHC-II, MHC-I 展示的多肽抗原


      TRACeR-I平台采用与TRACeR-II平台相同的骨架作为起点，并通过计算重新定义了该骨架与MHC-I的结合取向，从而实现分子的形状互补。随后，作者通过定向进化筛选出可以特异性结合MHC-I展示的肽抗原的序列。实验表明，该序列对目标肽抗原单一位点的氨基酸突变也有明确的分辨能力。X-射线晶体衍射解析的复合物结构显示，这种特异性的结构基础源于结合分子与肽段全长的充分接触。研究者进一步证实了该平台可以快速筛选对不同HLA等位基因（HLA-A*-, B*-, C*- ）-肽片段具有高特异性的结合分子，并且基于TRACeR- I分子的双特异性细胞引导器（bispecific T cell engager）和CAR-T细胞对肿瘤细胞具有高效靶向杀伤能力。该平台为开发针对癌症，自身免疫疾病，病毒感染等疾病的靶向治疗策略提供了新的思路。


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作者简介

      这两项研究由斯坦福大学生物工程系Possu Huang课题组主导完成，其中TRACeR-II平台的共同第一作者是斯坦福大学化学系博士杜昊天和生物工程系博士生刘静嘉。TRACeR-I平台的研究由费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia）Nikolaos G. Sgourakis课题组与Possu Huang课题组共同领导完成，第一作者为斯坦福大学化学系博士杜昊天。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology 

DOI: 10.1038/s41587-024-02505-8


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Targeting peptide antigens using a multiallelic MHC I-binding system



《自然-生物技术》Nature Biotechnology 

DOI: 10.1038/s41587-024-02466-y


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A general system for targeting MHC class II–antigen complex via a single adaptable loop



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