发表Nature子刊！加科思首次公开戈来雷塞治疗KRAS G12C突变的二线及以上肺癌患者的完整数据

关于最新披露研究数据

这是一项在中国进行的，单药治疗KRASG12C 突变晚期实体瘤患者的 1/2 期开放标签研究。截至数据截止日期 2024 年 3 月 28 日，中位随访时间为 10.4 个月（95% 置信区间(CI)：9.5-11.0 个月），41 名患者仍在接受研究治疗。

结果显示：

• IRC评估的ORR为47.9%(56/117；95% ci: 38.5-57.3%)。95%CI的下限为38.5%，高于原假设的23%，符合本研究的主要终点；

• IRC评定的DCR为86.3%(101/117；95% CI: 78.7-92.0%)，中位TTR、DoR和PFS分别为1.4个月（范围= 1.2-9.8个月）。

• 截至数据截止时，33.6% (40/119) 的入组患者已死亡，中位 OS 为 13.6 个月。

• 所有患者均经历了任何级别的治疗引起的不良事件 (TEAE)。任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率为 97.5% (116/119)。≥3 级 TEAE 和 TRAE 的发生率分别为60.5% (72/119) 和 38.7% (46/119)。共有 5.0% (6/119) 的患者因 TRAE 停止治疗。没有发生与治疗相关的死亡。

• 发生率≥20%的TRAE包括贫血（67/119，56.3%）、血胆红素升高（58/119，48.7%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST；42/119，35.3%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT；42/119，35.3%）和高甘油三酯血症（34/119，28.6%）。最常见的≥3级TRAE是AST升高（13/119，10.9%）、ALT升高（13/119，10.9%）、高甘油三酯血症（9/119，7.6%）、血胆红素升高（8/119，6.7%）和γ-谷氨酰转移酶（GGT；7/119，5.9%）。

关于戈来雷塞

戈来雷塞是不可逆的KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRAS G12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

目前，该药物已在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的临床试验，包括与SHP2抑制剂JAB-3312联用治疗非小细胞肺癌，glecirasib与西妥昔单抗在结直肠癌的联合用药，以及单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。此外，该药物胰腺癌适应症在美国获得孤儿药认定，并在中国获得突破性治疗药物认定。

2024年8月，加科思药业将KRASG12C抑制剂戈来雷塞和SHP2抑制剂JAB-3312的中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）权益授权授予艾力斯医药。根据协议条款，加科思将收到约2亿元款项，包括1.5亿元首付款，以及约0.5亿元研究及交接费用，此外将收到最高7亿元开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成。

2024年9月，公司在2024年欧洲肿瘤学学会（ESMO）公布了戈来雷塞与JAB-3312联用的PD-L1表达量分层分析数据，截至2024年4月7日：

• 确认客观缓解率为64.7%（cORR）；具体来看，PD-L1 <1%的ORR为65.9% ，PD-L1: 1-49%的ORR为82.4%，PD-L1 ≥50%的ORR为78.6%。

• 初步中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月，其中PD-L1<1%，1-49%, ≥ 50%及未知的亚组人群mPFS分别为12.4个月，15个月，11个月，8.1个月。

关于KRAS G12C抑制剂

KRAS 基因负责编码并合成KRAS 蛋白，该蛋白负责将细胞外的信号传导至细胞核并导致细胞的生存、增殖和分化；KRAS 发生突变后持续活化蛋白，活化后的KRAS 可以激活下游如控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR 信号通路，以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路，导致细胞持续增殖最终发生癌变。KRAS 抑制剂通过阻止KRAS 的活化来阻断下游信号通路，从而抑制细胞增殖。

KRAS 是最常见的致癌突变基因之一，在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中经常出现，其中又以G12C 突变最为常见。KRASG12C抑制剂可与KRAS G12C突变体不可逆结合，从而稳定KRAS在非活化状态，抑制肿瘤生长。然而，KRAS G12C 突变比例具有较大的种族差异，美国NSCLC 和结直肠癌的KRASG12C 突变比例分别为14%和3%。而根据真实世界研究，中国NSCLC 患者的KRAS G12C 突变比例为3.6%（5391/150327），结直肠癌的KRAS G12C 突变比例为2.5%。

据不完全统计，目前在研的KRAS G12C抑制剂约百余种，将目前处于临床以上阶段的药物统计如下：

关于加科思

加科思药业致力于为患者提供突破性治疗方案，在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局。

公司依托于独有的诱导变构药物发现平台，有能力从头设计全球首创新药分子。该平台聚焦于具有重大临床价值的难成药靶点，系统性地阐明蛋白变构机制，发现可诱导变构的分子结合位点，发现与设计新型变构分子，攻克难成药靶点。