▎药明康德内容团队编辑

人工智能（AI）领域是2024年备受关注的领域。2024年的诺贝尔物理学奖授予了为机器学习（ML）奠基的科学家，而诺贝尔化学奖则授予了David Baker教授，Demis Hassabis博士和John Jumper博士，表彰他们利用AI在蛋白质设计和蛋白质结构预测方面做出的贡献。此外，多家致力于利用AI加速药物发现和开发的新锐公司获得融资，其中David Baker教授联合创建的Xaira Therapeutics公司获得超过10亿美元的融资，是去年融资数额最高的初创公司之一。

在今天的文章中，药明康德内容团队将基于近日《自然》子刊Nature Cancer上发表的评论文章以及公开资料，盘点AI在药物发现和开发不同阶段的影响。

AI应用于早期药物发现阶段的一大优势在于AI可以大规模进行虚拟筛选，或者同时进行多个实验，从而提高筛选化合物的规模和将苗头化合物推进为先导化合物，以及候选疗法的速度。麻省理工学院教授Jim Collins博士在接受药明康德内容团队采访时表示，研究人员可以用小规模的化合物库训练AI模型，然后使用这些模型来探索庞大的化学空间。这让他的团队能在几天内完成对包含数十亿种化合物的虚拟化合物库的筛选。这是常规实验无法实现的。

人工智能对癌症治疗的早期影响之一可能体现在重新利用失败或被淘汰的药物上。以上面提到的Lantern公司为例，其人工智能平台汇集了数百亿与肿瘤学相关的数据点。这些数据来自科学研究、临床试验和数据库。通过机器学习预测患者对候选药物的应答，人工智能可以快速发现此前未被发现的新适应症，或者鉴定出尚未完全表征的新癌症亚型及其生物标志物。

例如，Recursion公司的精准肿瘤学管线中包括一款曾被终止开发的MEK1和MEK2别构小分子抑制剂。通过将该分子与各种疾病和细胞模型进行交叉验证，Recursion利用机器学习算法确定了该药物可能的最佳适应症。目前，这款疗法针对具有AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者的2期临床试验正在进行中，初步数据预计将于2025年公布。

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识别有效的药物组合是人工智能的另一个应用方向。目前测试药物组合的工作既艰难又耗时，而人工智能可以通过分析所有临床试验的数据，更快速地预测哪些药物构成的组合疗法更为有效。例如，Turbine公司使用其细胞模拟平台为Debiopharm的WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，并帮助发现和验证了酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib作为组合疗法的一员。

生成式AI针对指定靶点的特征，定制新分子结构以实现特定治疗效果的能力尤其令其支持者感到兴奋。目前的生成式AI在临床前研究中已经表现出根据靶点特征，从头设计全新蛋白或小分子化合物的能力。例如，诺奖得主David Baker教授的团队在《科学》杂志上发表论文，介绍了增强版的蛋白模拟工具RoseTTAFold All-Atom和蛋白设计工具RFdiffuion All-Atom。RoseTTAFold All-Atom让科学家们可以模拟蛋白质与其它生物分子的相互作用。RFdiffuion All-Atom则让科学家们能够根据与特定化合物结合的口袋，从头设计全新蛋白质，有望为设计精准疗法铺平道路。

多家新锐公司已经成立并致力于利用人工智能进行蛋白质设计。例如去年获得10亿美元资金支持，由David Baker教授联合创建的Xaira Therapeutics。此外，Nabla Bio公司去年与阿斯利康（AstraZeneca）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和武田（Takeda）等大型医药公司达成战略合作，预付款、里程碑付款总计可达5.5亿美元。

另一方面，当前临床研发管线中AI生成的生物分子大部分仍然与现有分子类似，它们经过调整以改善其选择性或降低非靶点毒性。例如，英矽智能公司开发的USP1抑制剂旨在针对携带BRCA突变的癌症。USP1是一种调节DNA损伤响应通路的去泛素化酶，并非一个全新的靶点。英矽智能公司开发的ISM3091在临床前安全性实验中表现出良好的耐受性和较大的安全窗口。目前，该药物正在进行1期临床试验。

Recursion公司的一款新临床期抗癌候选药物是由Exscientia设计的CDK7抑制剂，目前正在进行1/2期试验，目标患者为对标准治疗无效的实体瘤患者。CDK7是调节癌基因转录和细胞周期进程的关键因子，是一个经过广泛研究的靶点。目前已有数种非AI生成的抑制剂处于临床试验阶段，不过其中一些候选药物在实现足够宽的治疗窗口方面遇到了困难。Recursion/Exscientia设计的候选药物对抑制CDK7活性的程度和持续时间进行了精准控制，具有“best-in-class”的潜力。去年12月公布的初步临床试验结果显示，这款名为REC-617的药物表现出良好的安全性，在剂量递增阶段尚未达到最大耐受剂量。虽然这一研究目标不是评估药物的效力，但是接受治疗的一名卵巢癌患者已获得确认的部分缓解，并且治疗持续时间已经超过6个月。另有4名患者在接受治疗长达6个月时维持疾病稳定。

候选药物仍然需要证明它们在人类中的疗效，这离不开临床试验。在药物研发过程中，临床试验占用了研发的大部分成本和时间，因此即使是小幅的效率提升也能带来巨大的影响。

Recursion利用来自专业数据收集机构（如Tempus等）的临床和多组学数据，基于人工智能模型以识别可能产生最佳应答的患者。改善患者筛选不仅意味着更小规模的试验，还在理论上提高了成功率。

人工智能还可用于发现合适的患者并确定最佳试验地点，从而最大化加速患者招募。业界专家指出，大型医药公司多年来一直将人工智能应用于临床试验的运营，以提高患者招募的效率和参与者的多样性。

Atlas Venture公司合伙人，著名投资人Bruce Booth博士在该公司的2024年终盘点中表示，AI/ML领域的进展日新月异，然而如何分辨炒作和现实却是一大挑战。由于人体生物机制的复杂性和现有用于训练AI模型的数据库的缺陷，在可以预见的未来，AI给新药开发带来的是进化（evolution）而不是革命（revolution）。现今的人工智能并不能将为期数年的新药开发过程缩短到几周内完成。Nature Cancer的评论文章也表达了同样的观点。

▲AI对新药开发不同阶段均能产生显著影响（图片来源：参考资料[2]）

然而不可否认的是，AI将会对新药开发的不同阶段均产生深远的影响。英矽智能公司首席执行官Alex Zhavoronkov博士在接受Nature Cancer采访时表示，未来10年里将出现AI助力药物发现和开发的有力证据。他表示，这将包括展示“从靶点发现到药物设计的清晰且有据可查的路径”，并开发出真正造福患者的重磅疗法。2025年已经到来，飞速发展的人工智能又会带来哪些惊喜和突破？让我们拭目以待！

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