胡接力 黄爱龙
重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室
尽管我国乙肝防控已取得长足进步，乙肝病毒感染相关疾病负担依然沉重。由于长期免疫预防措施的干预，我国乙肝问题的主要矛盾也有所变化：新增感染量大为减少，不再是主要矛盾，而存量感染负担仍然较重，成为下一阶段需要解决的重点问题。
根据Ni等（Gut 2023）的分析，目前我国5岁以下儿童HBV流行率仅为0.3%（约20万人），6~18岁为2.3%（约200万），18~60岁为4.7%（约4000万），60岁以上为5.6%（约900万）。可以预见，只要维持当前的预防免疫措施，每年新增感染人数将保持较低水平。相较而言，存量感染成为我国乙肝负担的主要矛盾。其中，6~60岁感染者占比超过80%，显然是我国当前感染存量的主体。该年龄段人群构成了当前和中期劳动力主体，更加凸显了其重要性。
减小HBV感染存量负担，一方面需要提高筛查率，发现感染者并使其接受治疗，从而控制病情进展，同时实现对传染源的良好控制。另一方面，需要发展更有效的治疗手段，让更多患者在有限疗程内实现临床治愈。当前，以核苷类似物（NA）和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）为基础的治疗方案能控制多数患者的病情进展，但对大多数患者来说，在有效疗程内仍然难以实现临床治愈。
尽管以现有药物为基础的治疗方案，整体临床治愈率不高，但的确能让少部分患者达成理想目标。哪些患者容易实现临床治愈，如何实现？这个问题实际上隐含了对慢乙肝患者群体的一种分类，即当前容易治愈的，以及当前难以治愈的。做出这种区分，是分析慢乙肝整体治愈问题的一个良好切入点。
当前容易治愈的群体，是那些经过NA治疗后，达到现行停药标准，且HBsAg＜100 IU/mL的患者。这部分感染者实现临床治愈的方式有两种，一是序贯PEG-IFNα治疗，二是直接停药。Zhang等最近（Hepatology International 2024）的分析显示，基线HBsAg水平与PEG-IFNα治疗后HBsAg阴转率呈负相关，尤其是当基线HBsAg＜100 IU/mL时，PEG-IFNα治疗后HBsAg阴转率超过50%。
同时，随着研究数据的积累，NA停药结局及其相关影响因素也逐渐明晰。2022年，一项包含1552例HBeAg阴性患者（87%为亚裔）的多中心研究（Gastroenterology 2022）显示，患者停用NA时，若HBsAg＜100IU/mL，2年随访期内HBsAg清除率＞30%。另一项包含1 216例HBeAg阴性患者的研究（J Hepatol 2022）同样发现，停药时HBsAg水平较低的患者更容易实现HBsAg清除，而停药时HBsAg＞100 IU/mL + HBcrAg阳性，则不太可能实现HBsAg清除。Georgia等对33项停药研究结果进行了系统分析（JHEP Reports 2023），进而提出了NA停药决策流程。该决策流程的核心指标是HBsAg是否小于100 IU/mL，同时参考HBcrAg和HBV RNA情况。上述研究均提示，HBsAg＜100 IU/mL可能是慢乙肝患者走向临床治愈的分水岭。如果患者经NA治疗达到现行停药标准，同时HBsAg＜100 IU/mL，可以选择停药或者接受PEG-IFNα治疗，两种选择都有较大机会最终实现HBsAg清除。
多少患者经过长期NA治疗可以达到HBsAg＜100 IU/mL？通过三个数据可以对这一比例做大体推算。首先，根据WHO 2030目标，80%的存量患者实际接受治疗；其次，假定接受NA治疗的患者，约80%在有限疗程内能达到现行停药标准；第三，我们根据10项停药研究数据测算，达到NA停药标准的感染者，最终有18.5%可实现HBsAg＜100 IU/mL。因此，NA治疗最终能使全体存量感染者的12%（80%×80%×18.5%=11.8%）达到HBsAg＜100 IU/mL。也就是说，现有治疗方案可以较好地解决约12%的存量感染问题。
剩下的88%怎么办？既然HBsAg＜100 IU/mL是走向临床治愈的分水岭，那么对于那些当前还难以解决的88%，是否只要想办法将其HBsAg水平推动到＜100 IU/mL即可？这一想法颇具吸引力，因为目前已经有了能有效降低HBsAg水平的药物，例如siRNA。临床试验数据表明，多数siRNA药物都能将HBsAg平均降低2 log10 IU/mL以上。这意味着，只要治疗基线HBsAg水平不超过10 000 IU/mL，治疗终点的HBsAg水平就有很大机会低于100 IU/mL。但是，以这种方式达到HBsAg＜100 IU/mL，是否与长期NA治疗后达到同样标准一样，可以很好地预示未来的HBsAg清除呢？
现有数据似乎并不支持这一点。Yuen等进行的临床试验（The Lancet 2023）利用siRNA （JNJ-3989）联合核衣壳组装调节剂（JNJ-6379）和NA联合治疗HBsAg＞100 IU/mL的慢乙肝患者，尽管治疗终点HBsAg平均下降到1.3 log10 IU/mL（=20 IU/mL，平均降幅2.6 log10 IU/mL），但24周随访期内无人实现HBsAg阴转。另一项研究利用siRNA+核衣壳组装调节剂+NA治疗NA经治且获得病毒学抑制的患者（入组时HBsAg＞100 IU/mL，HBV DNA＜60 IU/mL），治疗终点有15.6%的受试者HBsAg＜100 IU/mL，随访48周期间，46.9%受试者HBsAg ＜100 IU/mL，但无人实现HBsAg清除。这些结果提示，仅仅靠siRNA降低HBsAg水平到＜100 IU/mL，并不足以推动HBsAg清除，以何种方式达到HBsAg＜100 IU/mL，似乎也是决定HBsAg能否清除的重要因素。
我们认为，只有伴随HBV免疫重建过程的HBsAg＜100 IU/mL，可能才是指示HBsAg清除结局的真标准。支持该观点的证据之一，是NA停药后实现HBsAg清除的患者，相比停药后复发者有更强的HBV特异性CD4+T细胞反应（Hepatology 2023）。另外，如果在应用siRNA降低HBsAg水平的同时联用PEG-IFNα，则实现HBsAg阴转的比例较高。Yuen等的研究中（The Lancet 2024），联合siRNA和PEG-IFNα治疗后停药随访24周，最高能使17%的患者实现HBsAg清除。侯金林教授等的研究中（N Engl J Med. 2024），联合siRNA和PEG-IFNα治疗终点，使30%患者实现HBsAg清除（基线HBsAg＜1000 IU/mL的阴转率达60%），随访48周HBsAg清除率为17%（基线HBsAg＜1000 IU/mL的阴转率达33%）。这些结果表明，siRNA联用PEG-IFNα的效果远超单用siRNA，提示在降低HBsAg水平的同时，调节机体免疫反应能更好地推动HBsAg清除。
另一类有希望提高临床治愈率的药物是反义寡核苷酸（ASO）。研究进展较快的ASO是Bepirovirsen，联合NA时，治疗终点HBsAg清除率为29%，随访24周下降到9%（N Engl J Med. 2024）。Bepirovirsen序贯PEG-IFNα治疗结束后随访24周，HBsAg清除率为16.5%，效果比单用ASO有所改善。另一种在研ASO是AHB-137，前期研究提示，AHB-137除了能发挥RNaseH依赖的HBV mRNA降解效应以外，还能以RNaseH非依赖的机制降低HBsAg水平。Ⅱa期临床试验初步结果显示，AHB-137（300 mg）联合NA治疗24周，69%患者达到HBsAg清除（基线HBsAg＜3000 IU/mL），45%的患者体内能检测到抗-HBs（≥10 IU/mL）。ASO的良好疗效可能与其激活机体免疫反应有关，但具体机制尚待揭示。
总之，基于现有药物的治疗方案，可以较好解决约12%的存量感染。解决方式是对经过NA治疗达到HBsAg＜100 IU/mL的患者实施停药或采用PEG-IFNα序贯治疗。剩余88%的感染存量，则需要新的治疗手段来解决。让这些患者的HBsAg水平降低到100 IU/mL是临床治愈的必经之路，但利用何种方式达到这一分水岭同样重要。其中的关键因素很可能促进HBV特异性免疫重建。发展更有效的慢乙肝治疗方法，需要在此方面做充分考虑。