JCO 2024 年 TOP 5 文章大盘点！轻松掌握「肿瘤领域」五大热点
Journal of clinical oncology（J Clin oncol），简称 JCO，是肿瘤科医生获取最新研究进展的重要权威期刊之一（医学 1 区，IF = 45.3）。自 1983 年 1 月创刊以来，作为美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的官方论坛杂志，JCO 便扮演着引领肿瘤学领域蓬勃发展的重要角色。该杂志主要聚焦于临床癌症研究的前沿动态，发表了大量关于癌症诊疗方面的综述、指南与研究进展；与此同时，ASCO 系列会议的诸多重磅研究成果亦将同步发表于 JCO 期刊。辞别 2024 年、迎来 2025 年之际，ASCO 官网揭晓了 2024 年度发表在 JCO 的 TOP5 热门文章。本文中，让我们一同学习并点评这些在肿瘤领域引发广泛关注和深刻共鸣的杰出论文。
图 1.ASCO 选出的的年度 TOP5 热门文章（来自 JCO 官网）德曲妥珠单抗：DESTINY-PanTumor02 研究德曲妥珠单抗（T-Dxd）近年来在抗肿瘤药物领域大放异彩，成为备受瞩目的焦点。DESTINY-PanTumor02 是一项关键的 II 期临床研究[1]，旨在探索德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在多种既往经治的 HER2 阳性肿瘤（如胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等）中的疗效与安全性。该研究的主要疗效终点为研究者评估确认的客观缓解率（ORR），次要终点涵盖缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、耐受性及药代动力学。
图 2.DESTINY-PanTumor02 研究的 ORR 结果研究结果显示[1]，在既往接受过治疗的 HER2 表达的晚期实体瘤（包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或其他肿瘤）患者（n = 267）总研究人群中，德曲妥珠单抗治疗的经研究者评估的确证性 ORR 为 37.1%（95% CI：31.3%-43.2%）。中位 DoR 为 11.3 个月（95% CI：9.6-17.8 个月），中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI：5.6-8.0 个月），中位 OS 为 13.4 个月（95% CI：11.9-15.5 个月）。基于 DESTINY-PanTumor02 及 DESTINY-Lung01（NCT03505710）和 DESTINY-CRC02（NCT04744831）三项临床研究结果，2024 年 4 月美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了德曲妥珠单抗用于既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性（免疫组化 IHC 3+）实体瘤成年患者，这也是首款具有不限癌种适应证的靶向 HER2 抗体药物偶联物（ADC）。达罗他胺是一种口服型雄激素受体抑制剂，其独特的化学结构使其能与雄激素受体以高亲和力结合，展现出强大的拮抗作用，进而有效抑制受体功能及前列腺癌细胞的增殖。目前，该药物已在 FDA 获得两项适应证批准：一是作为单药治疗用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的成人患者；二是与多西他赛联合用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的成人患者。尽管 ARASENS 研究作为迄今为止（2024 年 12 月份）唯一将多西他赛纳入三联疗法的研究，已显著改善了 mHSPC 患者的总生存期，表现出卓越疗效，但值得注意的是，转移性前列腺癌患者群体普遍年龄偏高，其中相当一部分患者因身体状况无法耐受多西他赛的化疗方案。鉴于此，ARANOTE 研究应运而生，其目的在于评估不含化疗药物的达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）与单纯 ADT 相比，在 mHSPC 患者中的疗效与安全性。
研究结果显示[2]，达罗他胺组的中位 rPFS 显著长于安慰剂组，可降低 46% 的 rPFS 风险（HR = 0.54；P<0.0001）。在安全性方面，达罗他胺组和安慰剂组之间的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率相似（91.0% vs. 90.0%），3/4 级 TEAEs（30.8% vs. 30.3%）和严重 TEAEs（23.6% vs. 23.5%）同样大致相当。基于该研究成果，2024 年 11 月 21 日新闻稿称，达罗他胺联合 ADT 用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的补充新药申请（sNDA）已获得美国 FDA 的受理。这一研究之所以引发了广泛关注，很大程度上归因于前列腺癌的高发性。前列腺癌在美国男性中的发病率位居首位，且自 2014 年至 2019 年间，其发病率呈现出逐年上升趋势，每年增长约 3%。在中国，《2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析》指出，与 2016 年相比，2022 年，前列腺癌保持在男性发病第 6 位，但其在男性恶性肿瘤中的占比从 2016 年的 3.5% 上升至 2022 年的 5.3[3]。洛拉替尼是具有独特大环结构的强效三代靶向间变性淋巴瘤激酶突变的酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）。CROWN 研究是一项国际、多中心、开放标签、III 期临床研究，旨在评估洛拉替尼 vs. 克唑替尼在初治的晚期 ALK 阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。2024 年 5 月底，JCO 重磅发布了 CROWN 研究 5 年随访数据。
研究结果显示[4]，经过超 5 年随访，三代 ALK 抑制剂洛拉替尼一线治疗 ALK+晚期 NSCLC 中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，但 mPFS 已超 60 个月，5 年 PFS 率高达 60%，PFS HR 降低至 0.19。洛拉替尼成为迄今为止（2024 年 12 月份）唯一一个使得患者 mPFS 超过 60 个月且疾病进展或死亡风险降低超过 80% 的 ALK-TKI。JCO 期刊编辑提到，这一史无前例的长生存数据超越了迄今为止（2024 年 12 月份）已获批的其他所有 ALK-TKI 的数据，这是单药靶向治疗在晚期 NSCLC 领域以及整个实体瘤领域目前（截至 2024 年 12 月份）取得的最长 PFS，是肿瘤靶向治疗领域新的里程碑。局部晚期直肠癌的标准治疗方案涵盖了新辅助化放疗（CRT）、全直肠系膜切除术（TME）以及后续的辅助化疗。尽管这一策略在临床实践中被证明是有效的，但它往往伴随着一系列副作用，包括肠道、尿路以及性功能障碍，有时甚至需要部分患者接受永久性结肠造瘘。观察性研究指出，在新辅助治疗后达到病理学完全缓解的患者中，尝试保留器官（特别是保肛手术）是可行的。OPRA 研究是一项随机、非盲的 2 期临床试验，其核心目标是评估在接受全程新辅助治疗（TNT）的患者中，采取器官保留策略是否会影响其整体治疗效果。入组局部晚期直肠癌患者 1:1 随机分组，分别接受诱导化疗序贯 CRT 或 CRT 序贯巩固化疗，在完成 TNT 后，所有患者会接受再次评估。对于达到临床病理学完全缓解或近完全缓解的患者，将采取等待观察的策略；而未达到病理学完全缓解的患者，则按计划接受全职肠系膜切除术（TME）。该试验的主要终点是无病生存期（DFS），器官保留的成功率也被视为关键性次要终点之一。既往中位随访 3 年结果显示，诱导化疗序贯 CRT 组的 3 年 DFS 率为 76%（95% CI：69%～84%），CRT 序贯巩固化疗组的 3 年 DFS 率为 76%（95% CI：69%～83%），这一结果与历史对照的 3 年 DFS 率（75%）一致。诱导化疗序贯 CRT 组的 3 年无 TME 的生存率为 41%（95% CI：33%～50%），CRT 序贯巩固化疗组的这一数据为 53%（95% CI：45%～62%）。两个治疗组之间在无局部复发生存率、无远处转移生存率或总生存率方面没有显著差异。中位随访 5.1 年的研究结果显示[5]，诱导化疗序贯 CRT 组的 5 年 DFS 率为 71%（95% CI：64%～79%），CRT 序贯巩固化疗组的 5 年 DFS 率为 69%（95% CI：62%～77%）（P = 0.68）。诱导化疗序贯 CRT 组中未接受 TME 手术的患者 OS 率（保肛率）为 39%（95% CI：32%-48%），CRT 序贯巩固化疗组中未接受 TME 手术的患者 OS 率（保肛率）为 54%（95% CI：46%-62%）。两个治疗组中，重新分期后接受 TME 的患者和肿瘤复发后接受 TME 的患者的 DFS 率分别相似。Ann Surg Oncol 杂志发表的社论提到[6]，5 年的随访结果显示，新辅助治疗达到完全缓解（CR）后采取观察与等待策略，患者能够持续从器官保留策略中获益，且其无 DFS 未受影响。在这五年间，CRT 序贯巩固化疗方案展现出了持续的优效性，与诱导化疗后序贯 CRT 方案相比，前者维持了较高的器官保留率，并降低了局部复发率。值得注意的是，无论是初次再分期评估为 TME（经肛门局部切除）的患者，还是局部复发后接受 TME 的患者，其 5 年 DFS 率均保持在相同水平（64%）。新公布的研究结果进一步证实，对于接受器官保留策略后密切监测期间出现局部复发的患者，挽救性 TME 仍有效。鉴于 OPRA 试验中巩固治疗组实现了卓越的器官保留率，这一治疗方式有望成为低风险且高度重视器官保留患者的标准治疗选择。JCO 甄选出的第五篇年度文章是一篇人文向内容，聚焦于一次深刻触及心灵的临终关怀家庭会议，会上医师以其细腻的人文关怀为 J 患者的家属提供了慰藉[7]。居住在美国的 J 患者是一位长期与癌症抗争的患者，尽管历经多次姑息性化疗的努力，病情仍旧不可避免地急剧恶化。完成急诊室的紧急处理后，她短暂转至肿瘤病房，几小时内便因严重脱水及意识模糊被送入重症监护室（ICU）。在这次至关重要的「家庭会议」中，医师以一种温柔而尊重的态度，向 J 患者家人细致询问了 J 患者过往的性格特质与生活偏好。家人们满怀深情地回忆起 J 患者既往的点点滴滴：她对威士忌和披萨的偏爱，以及她亲手烹制的卷心菜沙拉和热狗的独特风味，这些平凡的幸福成为了他们共同的宝贵记忆。J 患者的丈夫更是深情流露，将她描绘为生命中无可替代的灵魂伴侣，表达了对她深沉的爱与希望她能免于更多痛苦的愿望。基于家属的深切请求，并出于针对 J 患者意愿的尊重，医生决定停止一切旨在延长生命的医疗干预。在家人的温柔陪伴下，J 患者得以在宁静与尊严中走完人生的最后一程，而医生与家属一同默默守候，共同见证了这位勇敢灵魂的最终安息。这一幕，不仅是对生命尊严的庄严致敬，也是对爱与放手深刻理解的体现。[1]Funda Meric-Bernstam et al., Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. JCO 42, 47-58(2024).[2]Fred Saad et al., Darolutamide in Combination With Androgen-Deprivation Therapy in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer From the Phase III ARANOTE Trial. JCO 42, 4271-4281(2024).[3]郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(03)：221-231.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035.[4]Benjamin J. Solomon et al., Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. JCO 42, 3400-3409(2024).[5]Floris S. Verheij et al., Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. JCO 42, 500-506(2024).[6]Bedrikovetski S, Sammour T. ASO Perspective Regarding Issues by the Phase II OPRA Trial and Rectal Adenocarcinoma Treated with Total Neoadjuvant Therapy. Ann Surg Oncol. 2024 Dec;31(13):8473-8475.[7]Paul S. Jansson Scotch and Pizza. JCO 42, 3504